干细胞及外泌体治疗阿尔茨海默病（AD）的半年小结

人生小哲理

新干细胞者说

阿尔兹海默病60岁以上的人群患病率约为5%，但在70岁以上可能升至近20%，在90岁以上，患病率可能达到30%至40%。

正文

02 什么是阿尔兹海默病？

根据世界卫生组织（WHO）2023年报告，目前全球约有5500万人患有不同形式的老年痴呆症，预计到2050年将超过1.5亿人。中国作为老龄化最迅速的国家之一，已超过1500万人患病，并且每年新增病例数持续增长，形成巨大的家庭和社会负担。

【80 岁是个坎，这是一种长寿的人才更多体验的疾病！】AD的患病率在80岁以上人群中迅速攀升：据统计，85岁以上人群中，超过30%存在中度或重度认知障碍。AD不仅是公共卫生问题，也是医疗、伦理、社会保障与人类尊严的共同挑战。患者平均生存期约为8–12年，长期护理费用极其昂贵，全球每年在AD上的经济花费已超过1 万亿美元。。

AD是一种复杂的神经退行性疾病，其典型临床表现包括：

记忆力减退：早期表现为近事记忆障碍，如忘记最近发生的事情、重复提问等。（记不住）

认知功能障碍：包括失语（语言表达和理解困难）、失用（执行日常任务困难）、失认（识别物体困难）、执行功能障碍（计划、组织、解决问题能力下降）等（认知三失一障碍）。

行为和精神症状：如焦虑、抑郁、激越、幻觉、妄想、睡眠障碍、漫游等。（精神不好）

日常生活能力下降：随着疾病进展，患者逐渐丧失穿衣、洗漱、进食等基本生活自理能力。（自理能力下降）

03 阿尔兹海默病治疗的现状和局限性

目前，AD的治疗仍以对症支持和延缓疾病进展为主，尚无能够治愈或逆转疾病的根本性疗法。

胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，通过提高脑内乙酰胆碱水平来改善认知功能，但只能暂时缓解症状，无法阻止神经元的持续损伤。

NMDA受体拮抗剂：如美金刚，通过调节谷氨酸能神经传递来改善中重度AD患者的认知功能，同样仅为对症治疗。

靶向Aβ的单克隆抗体：如阿杜卡奴单抗（Aducanumab）和来坎诺单抗（Lecanemab），它们通过清除脑内Aβ斑块，在一定程度上延缓了早期AD患者的认知衰退。然而，这些药物的临床疗效存在争议，且可能伴随淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等副作用，提示靶向Aβ并非能完全解决所有AD病理，且需要早期干预。

治疗痛点：

疾病进程不可逆转：现有药物无法逆转神经元丢失和功能障碍。（难治愈）

治疗窗口期窄：一旦出现明显认知症状，神经损伤已较严重，干预效果有限。（窄）

血脑屏障（BBB）：许多潜在的治疗药物难以有效穿过血脑屏障到达病灶。（卡，卡，卡）

多因素病理： AD病理复杂，单一靶点治疗难以取得突破性进展。（多头蛇！）

副作用：部分药物存在副作用，限制了其广泛应用。（有毒）

成本高昂：特别是新型生物制剂，价格昂贵，患者可及性受限。（死贵）

个体差异：药效有限；早期诊断困难；毒副作用存在；又很贵的缺点，这些治疗痛点凸显了开发新型、更有效、更安全的AD治疗策略的迫切性，而干细胞和外泌体正是在这一背景下受到广泛关注的治疗方向。

04 干细胞及外泌体治疗阿尔兹海默病的临床研究

干细胞的生物学特性与AD治疗的潜在机制：

1）逆转神经元丢失，修复受损脑组织。（神经保护作用）

2） 调节神经炎症，改善微环境。（免疫调节与抗炎作用）

3）通过旁分泌作用（如外泌体）实现低风险、高效率的治疗。然而，需进一步优化干细胞来源、剂量和给药途径以提高疗效和安全性。改善脑微环境

4）促进神经再生与突触可塑性。（促进再生）

部分类型的干细胞（如神经干细胞）具备分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力，理论上可以补充丢失的神经元。更重要的是，干细胞的旁分泌效应可以促进内源性神经发生和突触可塑性，即促进现有神经元的树突生长和突触连接的形成，从而改善学习和记忆功能。

目前，全球范围内针对AD的干细胞临床试验主要集中于间充质干细胞（MSCs），因其良好的安全性和免疫调节特性。

MSCs是AD干细胞治疗研究中应用最广泛的细胞类型。其来源多样，包括骨髓（BM-MSCs）、脂肪组织（AD-MSCs）、脐带（UC-MSCs）和胎盘等。给药途径也多种多样，以期最大化细胞在脑部的分布和作用。

迄今为止，已完成或正在进行的AD干细胞临床试验的主要关注点是安全性（Safety）和耐受性（Tolerability）。绝大多数研究报告表明，MSCs移植是相对安全的，常见的副作用多为轻中度，且与注射过程相关（如头痛、发热、注射部位疼痛等）。严重的副作用（如感染、癫痫发作、异位骨形成等）相对罕见。

在初步疗效方面，许多I/II期临床试验报告了认知功能评估指标（如MMSE, ADAS-Cog）的稳定或轻微改善趋势，以及疾病进展的减缓。影像学指标（如MRI的脑萎缩、PET的Aβ沉积）和生物标志物（如CSF中Aβ42、p-Tau）的变化也在一些研究中被观察到，但这些结果通常需要更大规模、更长时间的III期临床试验来验证。

已完成和正在进行的临床试验

截至2025年，全球范围内针对AD的干细胞和外泌体治疗的临床试验数量有限但快速增长，以下为关键试验：

NCT04388982（中国）：一项I/II期试验，评估hucMSC外泌体在轻中度AD患者中的安全性与疗效，鼻腔给药，6个月随访，已完成，显示初步认知改善。

NCT04202770（中国）：评估BMMSC外泌体治疗AD的安全性，静脉注射，12个月随访，正在进行，结果尚未公布。

NCT03172117（韩国）：一项I期试验，测试脂肪来源干细胞（ADSC）外泌体对AD患者的影响，显示无严重不良事件，认知评分略有改善。

NCT02600130：BMMSC移植治疗AD，I期试验，显示安全性良好，但疗效有限，提示外泌体可能优于细胞移植。

干细胞代表性临床试验案例分析

案例：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02600130

标题：MSCs for Alzheimer's Disease

研究类型：I/IIa 期，非随机化，开放标签研究。

细胞类型：自体骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）。

给药途径：静脉注射（IV）。

入组标准：轻中度AD患者。

主要目的：评估安全性、耐受性。次要目的：评估初步疗效（MMSE, ADAS-Cog）。

初步结果：这项由韩国首尔大学医院开展的研究，初步数据显示，MSCs静脉输注在AD患者中是安全的，未观察到严重不良事件。部分患者的MMSE和ADAS-Cog评分在治疗后保持稳定或略有改善。

外泌体治疗AD代表性临床试验案例分析

案例：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04388982

标题：Exosomes from Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Alzheimer's Disease

研究类型：I期，开放标签，剂量递增研究。

外泌体来源：异体MSCs。

给药途径：静脉注射（IV）。

入组标准：轻中度AD患者。

主要目的：评估MSC-Exosomes的安全性、耐受性和最大耐受剂量。

初步结果：这项研究旨在确定外泌体治疗AD的安全性基础。尽管具体疗效数据尚未发布，但此类研究是外泌体走向临床的关键一步，其安全性和剂量探索结果将为后续研究提供重要指导。

给药途径的趋势

1）鞘内注射（Intrathecal Injection）的优先探索：

趋势：鞘内注射因其能有效绕过血脑屏障，直接将细胞或外泌体递送到脑脊液，从而更容易渗透到脑实质中，将成为未来临床试验的首选途径。越来越多的研究倾向于采用此途径来提高生物利用度。

优点：递送效率高，对脑实质覆盖范围广。

挑战：存在感染、出血、脊髓刺激等风险，需要严格操作规程和专业人员。

2）鼻腔给药（Intranasal Delivery）的潜力挖掘：

趋势：鼻腔给药是一种非侵入性的方法，利用嗅觉神经和三叉神经通路直接将治疗剂从鼻腔递送到脑部。对于外泌体这种纳米级颗粒，鼻腔给药可能提供一种更便捷、更安全的替代方案。

优点：无创、方便、患者接受度高、可重复给药。

挑战：递送效率、药物在鼻腔的清除率、以及穿透鼻黏膜的有效性仍需优化。

3）静脉注射（Intravenous Injection）的优化：

趋势：尽管穿透血脑屏障效率低，但静脉注射仍是最具临床可行性和患者接受度的途径。未来的研究将致力于对干细胞/外泌体进行工程化改造，使其表面表达特定的靶向分子（如能与BBB上的受体结合），以提高其跨越血脑屏障的能力和脑部靶向性。

优点：创伤小、操作简便。

挑战：效率低下、全身分布、可能引起外周器官的非特异性效应。

4）局部脑内注射（Intracerebral Injection）的谨慎

趋势：鉴于其高侵入性和风险，脑内注射可能仅限于在极早期或局部病变明显且传统方法无效的少数患者中进行，或结合影像学引导的精准定位。未来可能会与神经外科手术或微创技术（如对流增强递送）结合。

PH小黑板：

对阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）治疗，由于疾病本身的复杂性。目前临床集中在初步的效果和安全性治疗上。大多数早期研究表明，所测试的干细胞（尤其是MSCs）和外泌体在AD患者中是相对安全的，未引起严重的、不可控的不良反应。这为未来的更大规模研究奠定了基础。

“无细胞”治疗的萌芽：外泌体作为一种“无细胞”策略的兴起，为避免细胞移植的潜在风险提供了新路径，且其跨血脑屏障能力具有独特优势。

参考文献

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(https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2022.936760/full)