给癌细胞“卸下盔甲”——复旦大学研究团队揭示克服药物耐药性的新疗法

【导读】氧化还原平衡对于细胞功能以及对环境变化的适应至关重要，其失衡在包括癌症在内的多种疾病的发展过程中起着关键作用。

6月26日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了一篇综述，题为“Nanomedicine-Driven Modulation of Reductive Stress for Cancer Therapy”，本综述中，研究团队对还原应激的概念和机制进行了回顾，介绍了检测它的方法，并探讨了其在肿瘤进展中的双重作用以及作为治疗靶点的潜力。研究团队还重点介绍了纳米医学领域的最新进展，特别是功能性纳米材料的设计，能够精确调节细胞的氧化还原状态。通过在肿瘤内选择性诱导还原应激，纳米医学为利用肿瘤的脆弱性、克服耐药性以及提高癌症治疗效果提供了一种有前景的策略。

研究背景

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氧化还原稳态对于细胞功能和存活至关重要，其失调是癌症进展的一个标志。由于肿瘤细胞处于高代谢状态，它们会经历高水平的活性氧（ROS），但过量的 ROS 会损害 DNA、蛋白质和脂质。许多当前的癌症疗法利用氧化应激来触发肿瘤细胞死亡。然而，仅基于 ROS 的策略的疗效受到肿瘤微环境的限制；缺氧和其他因素使癌细胞能够抵抗氧化损伤并产生耐药性。在氧化还原谱的另一端是还原应激，这是一种由还原当量过量和异常低的 ROS 水平引起的氧化还原失衡状态。还原应激已被认为与多种病理有关，如神经退行性疾病、心肌病和癌症，但它在肿瘤中的确切作用仍不太清楚，而且直到最近，由于检测和调节技术的限制，这一领域的研究相对较少。传统上，人们认为抗氧化剂和其他还原剂对癌症患者普遍有益，旨在中和活性氧（ROS）并减轻治疗的副作用。然而，令人意想不到的是，某些抗氧化剂补充剂反而增加了癌症的发病率。

癌症中的还原应激

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还原应激这一概念最早由戈雷斯等人于 1989 年提出，他们描述了在缺氧条件下或线粒体呼吸受损时出现的代谢紊乱。2007 年，本杰明等人进一步完善了这一概念，证明心肌细胞内还原水平过高会导致细胞损伤，并正式将这种现象命名为“还原应激”。如今，该术语指的是氧化还原失衡的状态，其特征是还原当量水平异常升高以及细胞内环境过度还原。本质上，正如氧化应激表示活性氧过量一样，还原应激表示抗氧化剂过量。在生理条件下，细胞维持着动态的氧化还原平衡：线粒体等细胞器持续产生活性氧，而包括谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）在内的抗氧化系统则迅速清除这些活性中间产物。这种严格调控的稳态确保了正常的细胞信号传导和代谢，从而支持细胞的正常功能、增殖、衰老和有序凋亡。当这种平衡倾向于氧化应激时，活性氧水平升高会损害蛋白质、脂质和 DNA，可能通过诸如 p53 激活等途径引发细胞凋亡或坏死。氧化应激与多种疾病有关，包括神经退行性疾病和慢性炎症，它会破坏组织的完整性和功能。值得注意的是，在某些神经退行性疾病的背景下，还原性变化最初会损害细胞功能，最终引发继发性氧化应激。相反，还原应激代表了另一端的情况，即细胞内环境过度还原。虽然适度增加还原能力可以保护细胞免受氧化损伤，但过度的还原应激会损害信号传导和蛋白质折叠。因此，氧化应激和还原应激都反映了氧化还原稳态的病理偏离，且两者均可根据其严重程度和背景改变细胞命运。

癌症细胞中氧化还原失衡和还原应激的示意图

结论

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随着认识的不断深入和技术的进步，由纳米医学驱动的还原应激调节有望成为癌症治疗武器库中的宝贵补充，与精准医疗的更广泛愿景相契合，即利用患者肿瘤的特定弱点以实现最大的治疗效果。

参考资料：