科学家揭示了以前从未见过的大脑受体结构，可以改变神经治疗

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2025年06月24日 13:18广东

研究人员在《自然》杂志上发表了一项具有里程碑意义的发现，他们首次揭示了小脑中连接神经元的关键受体的精确形状和结构。这些被称为谷氨酸受体的分子连接对于在脑细胞之间传递信号至关重要，也是从走路、跳跃到学习和记忆等一切活动的关键。由于受伤或基因突变，它们的破坏可能会破坏一个人的行动能力或清晰思考的能力。

小脑位于脑干的深处，就像隐藏在头骨后面的指挥家一样，它是一个不比拳头大的结构，但却负责人类运动、平衡和微妙的认知行为。几十年来，神经科学家一直在研究它的节律和信号，但直到现在，它的微观机制的一个关键部分仍未被发现。

俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究人员在《自然》杂志上发表了一项具有里程碑意义的发现，他们首次揭示了小脑中连接神经元的关键受体的精确形状和结构。这些被称为谷氨酸受体的分子连接对于在脑细胞之间传递信号至关重要，也是从走路、跳跃到学习和记忆等一切活动的关键。由于受伤或基因突变，它们的破坏可能会破坏一个人的行动能力或清晰思考的能力。

利用尖端的冷冻电子显微镜技术，科学家们可以通过快速冷冻来对蛋白质进行近原子细节的成像，OHSU团队已经创建了这些受体如何在大脑突触内组装的高分辨率地图。这是对意识帷幕背后的微观窥视——这一启示有一天可能会导致修复受损大脑回路的疗法。

一个分子谜题成为焦点

这项研究的资深作者、OHSU Vollum研究所的资深科学家Eric Gouaux博士说：“这是第一次有人看到这些特定受体复合物在它们的天然状态下，确切地在小脑中的位置和如何起作用。”“突触对每个想法、每个动作都至关重要。但到目前为止，我们对它们的各个部分是如何组合在一起的还不完全了解。”

谷氨酸是大脑中最常见的兴奋性神经递质——它的主要“开关”。当一个神经元想要将信息传递给另一个神经元时，它会将谷氨酸释放到突触中，即神经元之间的狭窄空间。接收神经元上的受体必须完美排列才能捕捉到这种化学信号。即使是轻微的错位也会导致交流短路，导致运动问题、认知功能障碍，甚至更糟。

在啮齿动物小脑中发现的新成像受体复合体，似乎是经过精心设计来发挥其作用的。它与其他蛋白质紧密结合，形成了一种生化天线，可以精确地检测谷氨酸，并将其转化为电活动。研究发现，这些受体的位置、聚类和方向与它们的化学成分一样重要。

“把它们想象成锁和钥匙，”俄勒冈州立大学耳鼻喉科教授、论文合著者Laurence Trussell博士说。“如果锁偏离中心一点点，钥匙就转不动。在大脑中，这可能意味着平衡和不平衡，记忆和混乱之间的区别。”

低温电子显微镜：一扇通向无形世界的窗户

这一突破是由冷冻电子显微镜（cryo-EM）实现的，这项技术非常强大，获得了2017年诺贝尔化学奖。通过快速冻结分子以保持其结构，然后用电子轰击它们，cryo-EM生成高分辨率图像，揭示最微小的建筑细节。

OHSU的冷冻电镜设备是2018年美国国立卫生研究院指定的三个国家中心之一，位于该大学南滨水校区一座研究大楼的加固地下室。在那里，振动和电磁干扰被最小化到几乎为零，使研究人员能够在以前为理论模型保留的尺度上研究生物结构。

“这项技术让我们看到了看不见的东西，”Gouaux说，“我们不再猜测了。我们可以观察。”

小脑未开发的潜力

虽然小脑长期以来一直与运动和平衡有关，但最近的研究揭示了它在认知和情绪处理中的作用。它的功能障碍不仅与共济失调和震颤等运动障碍有关，还与自闭症、阅读障碍甚至精神分裂症有关。

了解小脑中的突触如何在分子水平上运作，为精确治疗打开了大门。可能会开发药物来加强或纠正神经损伤或遗传突变患者的受体功能。从长远来看，这些发现可能会启发人们设计合成突触——甚至是“分子修复工具包”——来修复受损的大脑回路。

“这项研究为我们提供了蓝图，”Trussell说。“现在我们了解了这些受体是如何构建的以及它们生活在哪里，我们可以开始考虑如何在出现问题时重建它们。”

从发现到可能性

当然，这仅仅是个开始。人类大脑包含数百种受体亚型，其中许多在结构上仍然是神秘的。OHSU的团队所做的是开创了一个先例——证明了活体大脑的深层功能结构可以在一个曾经被认为是不可能的水平上被捕获和理解。

Gouaux和他的团队不会就此止步。他们的愿景超越了基础科学，进入了突触工程领域——在分子水平上设计或修复大脑连接的能力。这是一个听起来像科幻小说的未来，但随着每一个冷冻样本和捕获的图像，这个未来正变得越来越切实。

“在某种程度上，我们正在解码大脑的语言，”Gouaux说。“一旦我们理解了它的字母表，我们就可以开始书写新的篇章——关于治疗，关于恢复功能，关于什么是真正可能的。”

随着研究人员继续揭开隐藏在小脑褶皱中的谜团，有一件事是明确的：大脑并非无法修复。有了正确的工具、正确的问题和清晰的图像，科学不仅在学习大脑是如何工作的，而且在学习如何帮助大脑更好地工作。

主要作者、 Gouaux 实验室的博士后研究员Chengli Fang 博士进行了该论文中报告的几乎所有实验。

除了 Gouaux、Trussell 和 Fang 之外，合著者还包括俄勒冈健康与科学大学的Cathy J. Spangler 博士、Jumi Park 博士；以及俄勒冈健康与科学大学和霍华德休斯医学研究所的Natalie Sheldon 。

参考文献

Gating and noelin clustering of native Ca2+-permeable AMPA receptors