Immunity观点 | Lai Guan Ng与合作者为中性粒细胞分类建立统一共识

随着免疫学领域的迅猛发展，厘清免疫细胞群体的异质性已成为推动基础研究与临床转化的关键所在。中性粒细胞过去常被视为寿命短暂、功能单一的急性炎症效应细胞；然而，单细胞组学技术的迅速兴起揭示了该细胞谱系在表型与功能上的高度异质性。由于缺乏统一的命名体系，现有研究对中性粒细胞亚群的界定常出现重叠、矛盾甚至模糊不清的情况，既妨碍了不同研究间的横向比较，也限制了对其生物学本质的深入认知，进而阻滞了临床转化。

2025年8月4日，西湖大学Lai GuanNg教授领衔的领域内专家团队在Immunity杂志在线发表了题为From Complexity to Consensus: A Roadmap for Neutrophil Classification的观点性文章。该文章凝聚了全球众多学者的研究与见解，并在此基础上达成共识，针对当前中性粒细胞亚群定义中存在的模糊与混乱问题，提出了一套系统性的中性粒细胞分类框架，旨在为基础研究和临床实践提供统一的分类标准，以应对当前因定义不一致所引发的研究混乱与挑战。

论文首先回顾了技术演进对中性粒细胞异质性的表征：早期经典血液学方法通过形态学与染色对中性粒细胞异质性的研究做出了奠基性贡献；此后，表面标志物鉴定与转录组分析初步刻画了中性粒细胞各形态学阶段的分子特征，然而这些分子特征却始终难以与形态学完全对应。进入单细胞时代，单细胞测序与质谱流式等高通量组学技术揭示了中性粒细胞连续发育进程中的多种前体细胞亚群；也在健康与疾病状态下鉴定出多种功能具有显著异质性的中性粒细胞亚群。但不同实验室在细胞分选、标记物选择及数据解析策略上的差异，加之中性粒细胞mRNA低丰度所导致的检测灵敏度受限，使其亚群命名日益繁杂。

论文进一步的论述强调了中性粒细胞在时空上的动态可塑性：稳态下，骨髓产生的细胞进入外周后处于高可塑性的过渡状态，受昼夜节律、系统性因子及血管壁信号等多重因素的调控；抵达组织后，又被局部细胞因子与代谢物驱动，转化为炎症消除、组织修复或免疫调节等多种效应表型，药物干预亦可重塑其功能。本质上，这一细胞谱系体现了“表型异质—功能同质”的免疫学规律：虽然单细胞测序可将肿瘤浸润中性粒细胞划分为四至九个转录亚群，但这些亚群多为不同成熟程度或重编程进程中的过渡性细胞，最终在微环境信号的驱动下分化为终末功能状态。

图1. 对中性粒细胞异质性过度解读的潜在因素示意图

基于上述背景，本文指出了中性粒细胞分类目前所面临的混乱问题，并且归纳了三个方面的因素。首先，不同研究之间在分选策略、组学技术与数据解析上的差异，导致所得表型特征不具可比性；其次，多数膜蛋白与胞内分子表达受活化程度、分化阶段及物种差异强烈波动；再者，局部炎症或肿瘤信号可诱导不同亚群在表型与功能上发生部分重叠，进一步削弱其亚群分类的清晰度。典型例证如TAN、PMN-MDSC、LDN/LDG等术语在不同疾病语境中的交叉和混用，严重阻碍了对中性粒细胞亚群分子与表型的共识。因而，中性粒细胞亚群的系统命名亟需基于统一的实验标准、时空多组学的整合及严格的功能验证，建立可跨实验与疾病情境下互通的分层分类体系。

图2. 建立统一的中性粒细胞分类体系所面临的挑战因素示意图

为了解决上述问题，作者提出了一个四层级的分类框架，旨在为基础研究与临床研究中的中性粒细胞提供标准化的分类体系。该模型建立在生物学逻辑基础之上，结构清晰、灵活可扩展，能够随着新发现和技术进步不断更新和完善：

层级一：发育阶段（成熟度）

根据中性粒细胞在粒细胞谱系中的发育进程进行划分，从骨髓中的祖细胞、前体细胞，到循环系统中的未成熟和成熟中性粒细胞。该层级对于理解中性粒细胞在生理与病理状态下的功能具有重要意义，尤其在骨髓中未成熟细胞提前释放的情况下尤为关键。

层级二：功能模块

该层级依据中性粒细胞的主要功能模块进行定义，可能包括促炎、抗炎、免疫抑制或非典型功能等。在具备基因表达数据的前提下，可结合基因功能富集分析或转录组信息进行功能模块的划分；在缺乏组学数据的情况下，也可通过特定的表面标志物组合进行功能表征。

层级三：特征分子标志物

通过特定的分子特征，如转录因子、趋化因子受体或表面标记物等，进一步细化亚群分类，并将其与已知功能或适应性调控机制相联系。这些特征性标志物不仅有助于加深对中性粒细胞功能机制的理解，也为不同研究间的可重复性提供了方法支撑。

层级四：组织定位

鉴于组织微环境对中性粒细胞行为的显著影响，该层级整合了细胞所处位置或迁移路径信息（如肺、肿瘤、脾脏等），从而考虑局部信号对表型适应性调控的驱动作用。这一层级对于理解中性粒细胞在不同组织中的功能特异性具有重要意义。

图3. 中性粒细胞分类示意图

综上所述，这一多维度的分类体系为发育生物学、免疫学以及感染性疾病研究中中性粒细胞的定义提供了统一的逻辑与结构框架。它不仅解决了因分子标记物动态变化、微环境适应性调控以及方法学差异所带来的分类难题，也为跨学科研究提供了一致的分类逻辑。通过建立清晰、一致且具有生物学意义的分类标准，该框架有望推动中性粒细胞相关生物标志物的发现、机制研究的深入，以及针对炎症与免疫疾病的精准干预策略的开发。

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