Nat Cell Biol | 分化、衰老和白血病中的造血干细胞代谢图谱

撰文 | 格格

造血干细胞（HSC）是骨髓中一种稀有细胞，具有高度静止特性，维持着整个血液系统的稳定。HSC的代谢状态与其静止特性密切相关，主要与糖酵解相关，但也维持线粒体活性并具有利用替代代谢途径（如脂肪酸氧化）的灵活性【1】。这些独特的代谢特征对于维持HSC的功能至关重要。脂质在能量稳态、细胞膜结构和信号传导中起着至关重要的作用。尽管在遗传模型和组学技术方面取得了进展，但人类HSC的脂质组学研究仍然有限【2, 3】。这可能是由于分离的HSC数量有限、人类骨髓样本的可用性有限以及为这些稀有细胞群体开发易于访问的方法和工作流程的挑战。阐明这些代谢线索对于推进基于HSC的治疗至关重要，包括长期体外扩增和针对血液恶性肿瘤的新型治疗方法。

近日 ， 来自德国弗莱堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Nina Cabezas-Wallscheid和Joerg Buescher研究团队合作在Nature Cell Biology杂志发表 了文章Differentiation, ageing and leukaemia alter the metabolic profile of human bone marrow haematopoietic stem and progenitor cells，该研究旨在揭示人类骨髓来源的血干细胞在分化、衰老和急性髓系白血病（AML）等不同生理和病理状态下，其代谢和脂质组成的变化。

研究人员首先比较了年轻健康个体中分离的 HSC和下游祖细胞的代谢特征。靶向代谢组学分析揭示了HSC表现出比祖细胞更低的代谢活性，包括TCA循环、核苷酸代谢、氨基酸代谢和酰基肉碱代谢相关代谢物的水平较低。例如，柠檬酸、谷氨酸和苹果酸等TCA循环相关代谢物在HSC中的水平明显低于祖细胞。核苷酸、大多数氨基酸和酰基肉碱的水平也较低。此外，HSC中尿素循环代谢物的富集程度也低于祖细胞，这可 能与衰老和AML中观察到的尿素循环代谢物水平升高有关。这些发现与HSC的静止特性一致，并支持了先前在小鼠HSC研究中观察到的结果。

为了进一步了解HSC的代谢特征，研究人员优化了一种基于FACS和LC-MS的低输入非靶向脂质组学工作流程。分析发现，HSC中长链鞘脂（SM）的水平较高，而多不饱和PC和多不饱和PE的水平较低。这些结果表明HSC的细胞膜具有不同的特性，例如较低的膜流动性和/或不同的通透性。此外，与HSC相比，祖细胞中参与SM和鞘氨醇合成的酶的丰度也显著更高，表明这些酶在HSC的代谢调控中起着重要作用。

为了验证在人类 HSC中观察到的代谢特征是否具有保守性，研究人员对小鼠HSC和下游祖细胞进行了类似的代谢组学和脂质组学分析。结果显示，小鼠HSC的代谢特征与人类HSC非常相似，包括TCA循环、氨基酸代谢、核苷酸代谢和酰基肉碱代谢相关代谢物的水平较低。此外，胆碱在两种物种的HSC中都非常丰富，这表明胆碱可能在HSC的干细胞特性中起着重要作用。然而，小鼠和人类HSC中的N AD再生代谢物（包括NAD、ADP-核糖和烟酰胺）的丰度差异很大，这可能是由于CD38酶在两种物种中的表达差异造成的。

研究人员进一步评估了衰老对HSC代谢的影响。他们对来自年轻（20-40岁）和衰老（50-90岁）个体的HSC进行了代谢组学、脂质组学和转录组学分析。结果显示，衰老导致HSC中尿素循环代谢物的水平升高，NAD和牛磺酸的水平降低，酰基肉碱水平降低。此外，研究人员也评估了AML对HSC代谢的影响。他们对来自AML患者和健康对照者中分离的HSC进行了代谢组学和转录组学分析。结果显示，AML患者HSC中胆碱的水平普遍降低，2-羟基戊二酸（2-HG）的水平升高。此外，AML患者HSC的代谢模式存在异质性，这与AML的遗传和分子特征有关。

最后，为了研究胆碱在HSC调节中的作用，研究人员对小鼠和人类HSC进行了胆碱处理，并进行了代谢组学和脂质组学分析。结果显示，胆碱处理增加了胆碱和磷脂酰胆碱的水平，并增加了长链SM和PC的水平。此外，胆碱处理增强了HSC的静止状态和体外自我更新能力，以及增加了HSC中SREBF1和SREBF2等胆固醇和脂肪酸代谢相关基因的表达，这表明胆碱可能通过调节脂质代谢来维持HSC的功能。

图1 血干细胞在分化、衰老和急性髓系白血病中的代谢图谱

总之，该研究揭示了人类骨髓造血干细胞独特的代谢和脂质组特征，以及这些特征如何随分化、衰老和白血病发生而改变，为开发针对 HSPCs 维护的新疗法提供了新的见解。

制版人： 十一

参考文献

1. Simsek, T. et al. The distinct metabolic profile of hematopoietic stem cells reflects their location in a hypoxic niche.Cell Stem Cell7, 380–390 (2010).

2. Houten, S. M. & Wanders, R. J. A. A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid β-oxidation.J. Inherit. Metab. Dis.33, 469–477 (2010).

3. Van Meer, G. & De Kroon, A. I. P. M. Lipid map of the mammalian cell.J. Cell Sci.124, 5–8 (2011).

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