专家会谈 | 年轻乳腺癌患者：如何在抗癌治疗中保存及保护生育力？

随着医疗技术发展，乳腺癌患者特别是早期患者的治愈率越来越高、拥有长期生存的机会；更多的患者希望在控制疾病的基础上尽可能保留身体功能、提升治愈后生活质量。生育力存留便是重要诉求之一。

由于生育年龄延后、环境污染以及肿瘤患者接受的化疗、放疗等抗癌治疗，相当一部分育龄期患者的生育力有所下降，这已成为世界范围内的健康问题。如何尽可能降低化疗药物毒副作用对年轻女性生育能力的损害、让患者在治好病的同时又能更多地保存生育能力，是目前医生和患者共同的关注与期许。

Q1

什么是“生育力保存及保护”？目前乳腺癌患者可以使用哪些生育力保存及保护措施呢？

生育力是女性产生卵母细胞，卵细胞受精并孕育胎儿的能力。生育力有三个概念：保留、保护、保存，三者是截然不同的：

② 保护是指通过药物如促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）或者卵巢移位的手术把卵巢功能保护起来；

③ 保存是指将含生物遗传物质的细胞、胚胎、卵巢组织等通过冷冻的手段保存起来。我们现在说的乳腺癌患者的生育力保存大多是指通过辅助生殖技术进行胚胎、卵母细胞、卵巢组织的冷冻。此外还有另一些患者，如果她的窦卵泡数储备非常丰富，同时她不能接受促排卵治疗带来的激素波动风险，那么她可以选择进行未成熟卵细胞的体外成熟技术。

上述方式可以保存及保护乳腺癌患者的生育力。那么这些方式又该如何选择呢？依据2023年《中国育龄期女性乳腺癌病人生育力保存临床实践指南》，首选方式是胚胎冻存，未婚女性则可以选择卵母细胞冻存。但如果肿瘤侵袭力非常强，来不及等待两到三周的促排卵时间，这类患者我们推荐她进行卵巢组织冷冻。

图 3 生育力保存方式选择过程简示

Q2

哪些患者适合在肿瘤治疗前或治疗期间采取生育力保存或保护措施？哪些患者则需要谨慎呢？患者如何知悉自己是否合适？

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科

严颖 教授

一个年轻乳腺癌患者最先面临的问题是这个疾病该如何治疗。但如果患者向医生提出自己其他的诉求，包括自身生育能力保存的这样一个话题时，肿瘤科医生应首先需要了解患者保留自身生育能力的意愿；另一方面，医生除了要告知患者乳腺癌治疗相关内容以外，还要告诉患者存在生育力保存和保护的方法，并且要提醒有需求的患者前往专门的生育咨询门诊进行咨询。在此过程中，若肿瘤科、乳腺外科和辅助生殖科医生能实现多学科合作，会对患者有更多帮助。

近年来我们（肿瘤科医生）不仅仅关心肿瘤治疗的效果，还更关心患者的生活质量和其他方面的需求，也正在更广泛的患者群体中进行着“什么样的患者能够保留生育力”的探索，我相信随着未来的临床证据越来越多，会有越来越多的患者实现保留生育力，从生育力的保留当中得到获益。

目前来看，这方面已获得了阳性的临床证据。有研究结果提示我们，对于已经进行了一段时间内分泌治疗的患者，中间暂停内分泌治疗不超过两年的时间去进行生育和哺乳，是不会增加乳腺癌的复发转移风险的，可以进行生育力的保存、保护及后续的生育。

Q3

在决策时间窗有限的情况下，患者们在决定是否进行生育力保存或保护时应当重点关注哪些事项呢？

如果患者刚做完手术且已经确诊是早期乳腺癌，并且有生育需求，那么在开展下一步的化疗咨询和方案确定之前，最好进行生育评估和咨询。

根据病理的不同分型，从做完手术到接受化疗这中间不建议超过六周。但是手术结束后到病理出结果大概要一周，加上患者伤口的恢复和休息，再到有一个比较好的月经起始周期，再到我们（生殖科医生）两到三周完成促排卵，这前前后后加起来可能需要一个月。

也就是说，手术刚结束的两周到患者化疗前的一个月是非常重要的。在这一个月的时间里，我们呼吁肿瘤外科的老师：做完手术不要立刻就开始打GnRHa，这可能对患者的促排卵启动有一定的延误影响。

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科

严颖 教授

目前的研究数据显示，术后4到6周之内开始辅助治疗实际上对于患者化疗的疗效没有明显的影响。因此我认为，对于已经完成根治性手术的早期乳腺癌患者，术后1到2个月内开始的辅助化疗，对患者的疗效差别不大，可以将时间留给辅助生殖科医生。

从外科实际工作中的诊疗流程来看，我觉得对于早期乳腺癌患者来讲，这个时间窗口是存在的。

目前国内外的指南都推荐，发现乳腺可疑的肿物之后通过粗针穿刺的办法来明确诊断，明确诊断之后还要进行一系列检查来确定肿瘤分期；那我觉得这时就是比较好的时期去与患者探讨后续的治疗选择以及生育力保存和保护的需求。

如果患者比较年轻，且后续有生育力保存/保护或者妊娠、哺乳的想法的话，我觉得在这个时间窗口可以介绍患者到专业的辅助生殖医生那去就诊，从而进行后续生育力方面的讨论和安排。

即使患者是三阴性乳腺癌，或者是HER2阳性的乳腺癌，她们在这段时间之内也是有机会能够比较顺利地完成生育力保存/保护操作的。这样一两个月的时间，除了完善其他的全身检查以外，并不会对疾病的治疗造成太大的影响。

图4 生育力保存及保护诊疗流程示意图

Q4

在化疗期间使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa，比如常见的药物有戈舍瑞林）是乳腺癌患者实行生育力保护的重要措施。但目前多个指南，如美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会制定的相关指南，对该措施推荐力度不一。面对这一措施有效性证据不足的现状，在临床实践中医生和患者们应该如何抉择呢？

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科

对于这样的一个话题，主要有两方面考虑。第一是GnRHa的使用是否会增加乳腺癌患者的复发转移风险；第二是化疗过程中使用这些药物对于患者生育能力保存以及保护能起到多大的作用。我作为一名肿瘤科医生主要回答前者；后一个话题稍后有请宋大夫做更专业的回答。

对于化疗中使用GnRHa 药物会不会降低化疗疗效、增加患者复发转移的风险这个问题，就目前的循证医学证据以及我们临床实验的数据来看，在化疗中进行一个类似于戈舍瑞林、亮丙瑞林的 GnRHa 治疗并不会增加患者复发转移的风险。

像主持人介绍的一样，目前 GnRHa 对于生育力可以起到保护的作用，但是它不能起到生育力保存的作用。这类药物是通过抑制卵巢功能起到暂时性的保护。它可能是在化疗期间降低卵巢对化疗药物的反应性，从而使卵巢功能得到一些研究认为是相对有效的保护。

虽然对于肿瘤患者而言，我们是否能设计一个更加有效的、样本量比较大的、随访时间比较长的 RCT（随机对照试验）研究去进行针对 GnRHa 的效果评估，可能从伦理上和实操性上都不是那么容易，这也是我们日后努力的一个方向。

但是从现有数据来说，很多数据支持用了这个药物之后，卵巢功能是可以得到一定保护的。比如一些大型的队列对照研究以及荟萃分析结果显示，做了 GnRHa 药物保护的患者在肿瘤治疗结束之后，她的自然妊娠率或者IVF助孕获卵率、优质胚胎获得率都比没有用药的对照组好。以及我们2021年的中国肿瘤患者生育力保存的临床实践指南也提到，对于一些肿瘤的化疗，如果使用的药物不具有卵巢早衰高风险的话，给到 GnRHa 就已经可以起到保护的作用了，没有必要再进行生育力保存。

Q5

对于有肿瘤史的患者，当前的辅助生殖技术能为她们的安全生育提供哪些帮助呢？有哪些事项需要注意呢？

目前很多研究表明，对于乳腺肿瘤患者，不管是卵巢的刺激还是后续的妊娠，无论是性激素受体阳性还是阴性，都不会增加肿瘤复发的风险。

而且对于其中一些遗传性的肿瘤，比如 BRCA1 和BRCA2基因突变的患者，即便它的突变没有乳腺癌的新发，对患者进行控制性促排卵、取卵的辅助生殖技术助孕也不会增加卵巢癌的发病风险。

还有一些全球多个国家的前瞻性队列研究表明，进行促排卵治疗或中断内分泌的治疗并不会增加早期乳腺癌患者的复发风险。也就是说，从已有的全球数据来说，无论有没有对荷尔蒙的刺激，乳腺癌患者的生育力保存与疾病复发、相关肿瘤发病增加或复发，都没有关系。

所以从安全角度来说，对于年轻的、得到规范化治疗的早期乳腺癌患者，控制性促排卵和辅助生殖技术助孕是比较安全的。

Q6

现在很多研究结果都证实，普遍人群在得了乳腺癌之后怀孕是不增加乳腺肿瘤复发和转移的风险的。但这当中有一些相对来讲更高危的人群可能在既往研究中并没有特别点出，比如说存在BRCA基因突变的人群，尤其是那些第一次发生乳腺癌时就发现存在BRCA基因突变的患者。对于这部分患者，她们在第一次乳腺癌治疗之后若再次怀孕会不会增加肿瘤复发和转移的风险呢？最近有一篇研究纳入了200多例类似的患者，结果发现，对在怀孕期间初次诊断出乳腺癌且存在BRCA基因突变的患者，在接受治疗之后，即使再次妊娠也不会增加肿瘤复发和转移的风险。

所以说我觉得目前来看，越来越多资料显示，即使得了乳腺癌并不代表这个女性就失去了后续怀孕的机会。也就是说，我们生育力保存及保护、辅助生殖等技术在后续还有更多的使用空间。

参考文献：

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.[J]. CA Cancer J Clin. 2024,74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834

[2] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022.[J]. J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):47-53. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006

[3] 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会外科学分会乳腺外科学组.中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）[J].中华医学杂志,2023,103(06):387-403.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220907-01895