新型抗癌药物可阻断肿瘤，且无副作用

一种新药靶向 RAS-PI3Kα 通路，且无有害副作用。该药物采用高性能计算和人工智能开发。

一种由劳伦斯利弗莫尔国家实验室 (LLNL) 、BridgeBio Oncology Therapeutics (BBOT) 和弗雷德里克国家癌症研究实验室 (FNLCR)合作开发的新抗癌药物候选物已显示出抑制肿瘤生长的能力，且不会产生类似疗法中常见的重大副作用。

这种名为 BBO-10203 的化合物已在临床试验中显示出早期成功，它阻断了两种致癌蛋白 RAS 和 PI3Kα 之间的关键相互作用。与之前针对该通路的药物不同，BBO-10203 不会诱发高血糖症（血糖水平升高），而高血糖症此前曾限制了治疗选择。这项发表在《科学》杂志上的研究，对于面临难以治疗的恶性癌症患者来说，代表着一项重大进展。

BBO-10203 的开发将美国能源部 (DOE) 的高性能计算能力与人工智能和生物医学创新相结合。该项目的核心是劳伦斯利弗莫尔国家实验室 (LLNL) 的利弗莫尔计算机辅助药物设计 (LCADD) 平台，该平台集成了机器学习、人工智能和基于物理的模拟。该系统由 Ruby 和 Lassen 等 DOE 超级计算机提供支持，使科学家能够在任何物理化合物被制造出来之前对药物行为进行建模和评估。

“这是一次精准的、有针对性的攻击，旨在攻克一个长期存在的癌症弱点，”该研究的共同作者、LLNL 生物化学和生物物理系统组组长 Felice Lightstone 说道。“尤其令人兴奋的是，这是通过计算流程实现的，从而缩短了传统上需要数年时间才能完成的任务。”

破坏RAS-PI3Kα通路的“破坏者”

BBO-10203 的作用机制是阻断两种通常参与促进癌症生长的蛋白质之间的连接。这两种蛋白质属于 RAS 和 PI3K 信号通路，在癌症中经常发生突变，并且已被证明极难精准且安全地靶向。据研究团队称，BBO-10203 的独特之处在于它能够在不干扰正常血糖调节的情况下关闭癌症相关信号——而血糖调节的副作用限制了类似药物的成功。

实验室实验和临床前动物研究表明，BBO-10203 可抑制多种癌症类型的肿瘤生长，包括 HER2 过表达、PIK3CA 突变和 KRAS 突变的癌症。该化合物还能增强现有乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗方案的效果，表明其有潜力用于联合治疗，从而改善患者的预后。

BBO-10203 因其能够切断 RAS-PI3Kα 相互作用而被昵称为“破坏者”，其研发始于 2018 年 FNLCR 科学家领导的一项计划。该计划建立在广泛的结构生物学研究基础之上，旨在表征和模拟这两种蛋白质的相互作用方式——这是设计一种能够选择性破坏癌细胞中这种相互作用的化合物的关键一步。

FNLCR 首席作者兼首席科学家 Dhirendra Simanshu 表示：“我们从概念到临床的六年历程，解决了迫切需要靶向两种最常见的癌症驱动因素：RAS 和 PI3Kα 之间的相互作用。我们发现了一种在不影响胰岛素信号传导的情况下，阻断肿瘤中这种相互作用的首创方法。这一成就凸显了 BBOT、LLNL 和美国国家癌症研究所在 FNLCR 的 RAS 计划之间的战略合作伙伴关系如何将结构生物学见解转化为新型疗法，推动癌症治疗从实验室走向临床。”

FNLCR 的研究人员从一种能够稳定 RAS–PI3Kα 相互作用的“分子胶”化合物入手，并开展了详细的结构研究。他们意识到这种相互作用也可能被破坏，于是构思将这种胶水化合物转化为破坏剂。通过与 BBOT 和 LLNL 的密切合作，团队设计了该分子的关键特性，使其能够阻断结合界面，而不是使其稳定。

凭借早期化合物以及 FNLCR 团队在先导化合物优化过程中获得的 50 多种晶体结构的深入见解，BBOT 和 LLNL 的 LCADD 平台不断迭代优化该分子的效力、选择性和药代动力学。这项工作将该化合物转化为一种候选治疗药物，靶向此前“无法成药”的蛋白质界面，并为 BBO-10203 的开发奠定了基础。

HPC 驱动的药物发现：从分子到药物

BBO-10203 的快速设计和开发是将 DOE 计算能力和 AI/ML 应用于药物研发的更大规模努力的一部分。六年来，LLNL/BBOT/FNLCR 团队已将三种小分子抗癌候选药物推进到临床试验阶段，BBO-10203 是第二个进入临床试验阶段的药物。第一个药物BBO-8520于 2024 年进入人体试验阶段，针对非小细胞肺癌的 KRASG12C 突变。

“此次合作代表了癌症药物研发的未来——更快、更智能、更直接，”BBOT首席科学官兼该论文的共同主要作者Pedro Beltran表示。“我们对这些成果以及为多种先前无法用药的癌症患者拓展治疗选择的潜力感到兴奋。”

BBO-10203 的一期临床试验面向晚期肿瘤患者，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌——这些癌症都是由 RAS 蛋白突变引起的最常见癌症。试验的目的是评估该药物的安全性、剂量和初步疗效。

传统的抗癌药物研发耗时耗力，成本高昂，且充满挑战。但通过结合人工智能、模拟和结构建模的计算优先方法，研究人员能够显著降低药物研发的成本和时间，在实验室合成分子之前进行分子设计，从而提高成功率。

在FNLCR的结构生物学团队协助确定蛋白质-药物分子结合位点后，研究人员利用LCADD平台评估了数百万个分子，最终将范围缩小到几个最佳候选化合物，用于实验室验证。这些化合物通过生化和细胞分析进行评估，并通过晶体学确定了它们的结合位点。通过这一设计循环，该团队合成了一种具有新颖机制和改进药理特性的高选择性分子，并将候选化合物推进到临床试验阶段。

“这是为了加快步伐，不走捷径，”莱特斯通说。“我们将尖端的美国能源部超级计算技术与最先进的化学和生物学技术相结合，并且正在取得成果。”

这项计算工作得到了劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）机构计算大挑战计划的支持，并与美国国家航空航天局（BBOT）和联邦国家实验室（FNL）合作进行了实验验证。联邦国家航空航天局的研究人员还利用了美国能源部（DOE）的用户设施，包括阿贡国家实验室的先进光子源，来指导基于结构的设计。

随着 BBO-10203 的临床数据不断涌现，研究人员对其为 PI3Kα 通路抑制剂树立新标准的潜力感到乐观，并希望该化合物能够代表一类新的癌症治疗方法，避免前几代药物的毒性。

“我们已经建立了一个强大的药物设计引擎——而这才刚刚开始，”莱特斯通说。

LLNL 的努力始于与 Theras/BBOT 签署的合作研发协议 (CRADA)，旨在推进用于治疗癌症的新型 RAS 抑制剂的研发。该候选药物的 CRADA 协议以及与 BBOT 的许可协议均由业务发展主管 Yash Vaishnav 通过 LLNL 创新与合作办公室协商达成。