乙肝小三阳或小二阳使用干扰素后停药复发率非常高

临床观察数据显示，单用干扰素治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者（“小三阳”或者“小二阳”），停药5年后表面抗原阴转率仅为12%，绝大多数患者面临复发风险。

一位34岁男性患者，发现乙肝小三阳已20多年。虽然肝功能基本正常，但B超显示肝脏回声增强；虽然肝脏硬度值只有5.8Kpa，但是HBV DNA定量持续波动在三次方左右，这种情况仍然要考虑存在明显的肝脏纤维化。和肝病科医生沟通后，他选择自购普通干扰素开始治疗。

在医学界，像他这样的HBeAg阴性慢性乙肝患者（包括“小三阳”和“小二阳”）使用干扰素治疗后，即使短期有效，停药后复发率却非常高，这已成为肝病专家关注的焦点问题。

高复发率的临床证据

研究数据表明，HBeAg阴性慢性乙肝患者单用干扰素治疗的长期治愈率并不理想。根据《慢性乙型肝炎防治指南》中的临床统计数据，这类患者使用长效干扰素治疗48周、停药24周后，乙肝表面抗原的阴转率仅有3%。

即使延长观察时间，停药3年后乙肝表面抗原的阴转率为8.7%，停药5年后也仅提高到12%。 这意味着绝大多数患者无法获得持久免疫控制。

2024年复旦大学张继明/张文宏团队发表在《Journal of Hepatology》上的研究提供了更直观的比较：HBeAg阴性患者停止核苷类药物治疗后，96周累积病毒学复发率高达53.6%。

而换成聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周后再停药，复发率降至20.8%，复发率显著降低。

高复发率背后的关键因素

为何干扰素治疗小三阳肝炎后复发率如此之高？核心原因在于HBeAg阴性慢性乙肝单用干扰素难以建立持久的免疫控制。

真正的“大三阳”肝炎患者，使用干扰素治疗后一旦达到完全应答：“1、HBVDNA＜100 IU/ml；2、HBeAg转阴；3、乙肝表面抗原定量明显下降且呈现逐步下降的趋势”，经过适当的巩固治疗后，停药后往往能够获得稳定的持久免疫控制。

但是“小三阳”或者“小二阳”肝炎，包括“不纯”的乙肝大三阳，其体内的乙肝病毒和免疫状态与真正的乙肝大三阳有很大的差别，很难通过有限疗程的免疫激活，获得持久的免疫控制。

多项研究确定了影响复发的关键因素：

表面抗原转阴后巩固治疗时间不足12周的患者复发风险显著增高。

停药时表面抗体水平低于62 mIU/mL的患者复发率明显升高。

核心抗体（HBcAb）水平较低的患者复发风险更大

2022年AASLD年会公布的一项印度研究指出，HBeAg阴性患者停用核苷类药物后，约40%会在6个月内出现临床复发，表现为肝炎发作。

优化治疗策略

面对高复发率，肝病专家提出了更优化的治疗方案：先使用强效口服抗病毒药物，再联合免疫治疗。

建议首先使用恩替卡韦或丙酚替诺福韦等强效口服抗病毒药物，使病毒持续保持阴性。这一阶段通常需要2~~3年，目标是让受损的针对乙肝病毒的特异性免疫反应逐步恢复。

当患者免疫状态改善，乙肝表面抗原下降到较低水平时（通常低于1500 IU/mL），再加用干扰素或胸腺肽等免疫调节剂进行联合治疗。

复旦大学团队的研究证实，这种策略不仅能显著降低复发率，还能提高临床治愈率。在获得乙肝表面抗原清除后，继续口服抗病毒药物巩固治疗6-12个月，可显著降低复发风险。

对于临床治愈后已经复发的患者，研究表明，经聚乙二醇干扰素再治疗，临床治愈率可达87.9%，且再治疗后接种乙肝疫苗可促进表面抗体的产生和升高。

印度最新研究显示，HBeAg阴性患者停用核苷类药物后临床复发率高达40%，但接受聚乙二醇干扰素α-2b治疗后，27%的患者获得了表面抗原清除。

复发并不等于治疗失败或者是无计可施了。优化治疗方案后，即使是曾经复发的患者，也有机会重新获得临床治愈。

医生们正在探索更有效的策略，张文宏教授指出：“未来，我们既要沿用老药尽可能达到临床治愈或停药不复发，也要积极研发功能性治愈的直接抗病毒新药。”

乙肝过去可怕，现在可控，将来可愈。乙肝患者的未来一定会越来越好。

江西省上饶市第二人民医院综合门诊部 王春喜