遗传耳聋有治疗新希望！中韩科学家携手建立基因编辑模型恢复听力，成果刊顶刊

遗传性听力损失有了潜在的精准治疗策略。近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队与韩国首尔大学医院Sangsu Bae、Sang-Yeon Lee教授团队展开国际合作，相关成果刊于国际权威期刊《自然-通讯》。该成果揭示了PAM灵活的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）可挽救携带东亚始祖突变的人源化MPZL2小鼠模型中的听力损失。

耳聋是最常见的感官障碍疾病之一。据世界卫生组织统计，全球患有致残性听力障碍的人数约4.3亿，占世界总人口的5%，其中2600万为先天性耳聋患者。新生儿耳聋的发生率约1‰-3‰，我国每年约有3万聋儿出生。

听力障碍不仅仅意味着听觉丧失，往往还伴随着言语障碍、认知发育迟缓，严重影响到患者的日常生活和社会参与。约60%的先天性耳聋是由遗传因素所导致的，目前已知的耳聋基因超过200个，然而暂无临床上市的治疗药物。

MPZL2突变是非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋DFNB 111的原因。患者主要表现出早发性、进行性的轻度至中度感音神经性听力损失，且听力损失在高频更为明显。2018年，MPZL2首次被报道与遗传性听力损失相关。

近年来，一项基于大规模轻度至中度感音神经性听力损失（又称SNHL）儿童队列的前瞻性研究表明，MPZL2是导致遗传性轻度至中度SNHL的第二常见基因，占17.3%，仅次于STRC基因（55.8%）。值得注意的是，MPZL2中的某些特定突变（如c.220C>T）在东亚人群中具有“始祖效应”，提示其可能为该地区特有的遗传风险因素。

为了深入解析这一东亚人群中常见的遗传性耳聋突变位点致病机制，并探索更具针对性的精准治疗策略，眼耳鼻喉科医院与韩国首尔大学医院联手合作。研究团队基于临床队列研究，对遗传性耳聋1437例无亲缘关系的耳聋家系进行了系统性病因学分析，筛选出234例表现为对称性、轻中度非综合征型SNHL未成年患者（≤18岁），明确了155例患者的致病基因（66.2%）。其中24例与MPZL2基因突变有关（15.5%），且23例（95.8%）患者携带至少一个c.220C>T等位基因突变。c.220C>T等位基因在东亚人群中频繁出现，提示该突变可能为东亚地区的“始祖突变”。

针对该突变位点，舒易来教授团队与合作者构建了人源化小鼠模型，该小鼠模型表现为进行性听力损失，重现了人类MPZL2耳聋病人的听力学表型。研究团队基于可实现A·T到G·C碱基编辑的腺嘌呤碱基编辑器（ABE），研发了一种具有较低旁观者编辑和脱靶效应的PAM灵活的ABE变体治疗体系。

通过双腺相关病毒的递送，研究团队成功纠正了异常基因表达，恢复突变小鼠内耳结构的完整性以及MPZL2蛋白的表达，突变小鼠的听力显著恢复并维持至少20周，且没有观察到明显的脱靶效应。

该研究进一步拓宽了单碱基编辑技术在遗传性疾病中的应用范围，丰富了单碱基编辑技术的应用场景，增强了ABE技术应用于其他遗传性疾病的信心。