《自然》：科学家首次发现，EB病毒让B细胞和T细胞涌入大脑，引发多发性硬化症！

*仅供医学专业人士阅读参考

近五年来，多发性硬化症研究领域取得不少重大突破。

尤其是围绕EB病毒与多发性硬化症之间关系的研究。

虽然早在1980科学家就发现EB病毒感染与多发性硬化症有关，但是科学家并不是非常确定二者之间存在因果关系。

在2022年初，哈佛大学的研究人员在《科学》上发表了一项重磅研究成果：通过对1000多万美国军人进行长达20年的跟踪调查，他们发现与血清阴性的人相比，EB病毒血清阳性的人被诊断为多发性硬化症的风险增加了32倍[1]。这也是迄今为止规模最大、最全面、最权威的研究，有力地表明了EB病毒感染是多发性硬化症的必要条件。

同年，斯坦福大学的研究人员在《自然》发表一项重磅研究成果：他们发现EB病毒核抗原片段与髓鞘胶质细胞粘附分子片段之间存在“分子模拟”和交叉体液免疫反应（B细胞），因此免疫系统在攻击EB病毒时，难免会误伤髓鞘，进而导致多发性硬化症发生[2]。这是科学家首次从机制上明确了EB病毒是多发性硬化症的诱因。

近日，由瑞士苏黎世大学Christian Münz领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》发表一篇重要研究论文。他们发现，EB病毒感染会导致特定亚型的B细胞进入大脑，进而吸引促炎T细胞浸润大脑，从而引发多发性硬化症[3]。

正如2022年斯坦福大学团队发现的那样，B细胞及体液免疫与多发性硬化症之间也存在相关性。

虽然科学家通常认为B细胞在多发性硬化症发病过程中的作用，不如T细胞重要；但是各种靶向B细胞的疗法，却显示出了对多发性硬化症的疗效[4-6]。

这说明B细胞在多发性硬化症的发生和发展过程中发挥着重要的作用，但是B细胞究竟如何驱动或促进多发性硬化症的，科学家仍知之甚少。

为了搞清楚EB病毒、B细胞和多发性硬化症之间的关系，Münz团队先构建了一种新型EB病毒感染人源化小鼠模型。在感染EB病毒之后，研究人员分析了小鼠模型大脑中免疫细胞浸润的变化。

他们注意到，伴随EB病毒感染的是T细胞分化和CD8阳性T细胞扩增，记忆CD8阳性T细胞、TH1和TH17的频率也增加。在B细胞方面，EBV感染后，血液、脾脏和脑组织中CD19阳性B细胞亚群中，T-bet和CXCR3双阳性B细胞的频率显著升高（也就是说，T-bet/CXCR3/CD19三阳性B细胞增加）。

值得注意的是，T-bet和CXCR3双阳性B细胞通常与CD4阳性和CD8阳性T细胞共定位，尤其是活化的HLA-DR/CD4双阳性T细胞。此外，他们还发现，EB病毒会感染T-bet和CXCR3双阳性B细胞，使它们寡克隆扩增并获得大脑归巢能力；而这些归巢到大脑的B细胞会产生CXCL9，募集活化的T细胞。

在发现上述机制之后，一个解决方案浮现在Münz团队眼前，那就是在EB病毒感染期间耗竭B细胞，看看能否阻止T细胞进入大脑。治疗的药物，他们选择了利妥昔单抗。

他们发现，给药之后，小鼠血液、脾脏和脑中CD20阳性和CD19阳性B细胞的频率和总数减少，EB病毒水平降低，超过一半小鼠的脾脏和大脑中检测不到EB病毒的存在。此外，利妥昔单抗治疗消除了血液、脾脏和脑中的T-bet/CXCR3双阳性B细胞，中枢神经系统CD8阳性T细胞总数、活化CD8/HLA-DR双阳性、活化CD4/HLA-DR双阳性和CD8/PD1双阳性T细胞减少。

总的来说，Christian Münz团队的研究结果表明，在原发性EB病毒感染期间，T-bet/CXCR3双阳性B细胞是募集活化T细胞进入大脑所必需的。这种T细胞浸润，尤其是活化CD4阳性T细胞的浸润，可能启动多发性硬化症的前驱期。这一发现不仅加深了我们对多发性硬化症发病机制的认知，也为靶向B细胞的疗法治疗多发性硬化症提供了理论支持。

今年4月份，克利夫兰诊所的研究人员在《新英格兰医学杂志》发表的3期、双盲、安慰剂对照临床试验HERCULES的结果显示：在非复发性继发进展型多发性硬化症患者中，BTK抑制剂tolebrutinib相比安慰剂，能够将持续至少6个月内的确认残疾进展风险降低31%[6]。据了解，这也是首个在延缓非复发性继发进展型多发性硬化症患者残疾进展方面，显示出积极作用的临床试验结果[7]。

期待科学家在这个领域取得更多研究进展，给全球280万多发性硬化症患者带来有效的治疗选择。

参考文献：

[1].Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022;375(6578):296-301. doi:10.1126/science.abj8222

[2].Lanz TV, Brewer RC, Ho PP, et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature. 2022;603(7900):321-327. doi:10.1038/s41586-022-04432-7

[3].Läderach F, Piteros I, Fennell É, et al. EBV induces CNS homing of B cells attracting inflammatory T cells. Nature. Published online August 6, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09378-0

[4].Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358(7):676-688. doi:10.1056/NEJMoa0706383

[5].Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):221-234. doi:10.1056/NEJMoa1601277

[6].Fox RJ, Bar-Or A, Traboulsee A, et al. Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2025;392(19):1883-1892. doi:10.1056/NEJMoa2415988

[7].https://newsroom.clevelandclinic.org/2025/04/08/cleveland-clinic-led-trial-is-the-first-to-show-a-delay-in-confirmed-disability-progression-in-non-relapsing-secondary-progressive-multiple-sclerosis