Nat Neurosci丨柳彭等通过跨物种比较建立新的人类感知觉皮层衰老模型

大脑 皮层 的 分层结构 （ cortical layers ） 是动物进化的普遍特征 ，其结构 变化如何影响感觉系统的功能与功能障碍，目前仍不明确。 因此 要构建感觉系统的功能与功能障碍模型， 就 必须精确解析皮层各层的特异性结构改变及其关联表型。 人类的大脑皮层分为六层，在初级体感皮层（ S1 ）中，信号输入层为第四层（ input layer IV ，中级皮层 ），信号处理层主要为第二与第三层（ layer II/III ，外层皮层 ），而信号输出层则主要为第五与第六层（ layer V/IV ，深层皮层 ）。

2025 年 8 月 11 日，德国图宾根大学 Hertie 临床脑研究所 柳彭 博士 、Juliane Doehler博士及Esther Kuehn教授 团队 ，以及德国马格德堡大学莱布尼茨神经生物研究所Janelle Pakan教授团队 在 Nature Neuroscience 在线发表了题为Layer-specific changes in sensorycortexacrossthe lifespan in mice and humans的研究论文，该论文验证了四个 核心 假说，以阐明皮层结构与功能变化是如何导致感觉功能障碍的： 1. 结构保留假说：该假说认为现有技术还无法检测老年人与年轻人皮层 分层 结构的差异，这一观点源于 对 老年人初级运动皮层（ M1 ）的层状结构保留现象 的相关研究【1】。 2. 信号输入通道重塑假说： 提出 感知觉皮层的第四层 存在 与衰老 相关的改变（增强 或 减弱）。既往研究表明：虽然 衰老过程 会增强第四层对感觉 信号 输入的结构敏感性 （ structural sensitivity of layer IV to sensory input ）【2】，但外周神经受体密度的降低会部分抵消这种增强效应【3】。 3. 感觉调控失衡假说：该假说认为第五 - 六层 深层结构的特异性退化是 衰老过程的 群体特征。 在 灵长类研究中， 大脑皮层的 深层 结构 介导感觉输入的兴奋 - 抑制调控（以抑制为主），但在老年人中这种抑制功能显著减弱【4】。 4. 边界退化假说：该假说认为信号 输入 第四层 中存在的两类低髓鞘边界（ low-myelin borders ， 拇指表征区下缘及指间边界）【5, 6】会随衰老发生退化， 而 这种结构 性的 退化与功能表征精度的下降存在明确关联【7】。

为验证上述假说，团队采开创性地建立了跨尺度 、 跨物种的多模态研究策略，在人类研究方面，采用 7T 超高场核磁共振（ Ultra-high Field 7T MRI ）的前沿技术，首次实现了对健康的请老年群体初级体感皮层（ S1 ）的亚毫米级层析成像，同步结合精细行为范式，获得了迄今最完整的层级特异性功能 - 结构 - 行为关联数据集。同时创新性地 结合活体小鼠双光子钙成像与组织学分析，比较小鼠的神经活动特征与衰老与人类大脑层级衰老过程的异同。研究聚焦 3b 区（ Brodmann Area 3b ，小鼠 S1 的同源脑区），确保了跨物种研究的可比性（图1）。

图 1 实验范式示意图

研究发现衰老导致的初级体感皮层变薄（ cortical thinning ）并非是 所有层级都一致 ，而是由深层结构的变薄驱动的，而老年人的中级皮层（信号输入的第四层）相比于青年人反而是增厚的 。 而小鼠的组织学分析则展示了在外级与中级皮层中 PV+ 细胞数量的显著增加。

同时，在衰老过程中，拇指表征区下缘和指间边界的低髓鞘边界得以保留，并未随衰老发生退化。 值得关注的是， 团队 还对一位单臂先天缺失者的 S1 皮层分层结构进行了髓鞘图谱变化分析（以 qT1 数值作为髓鞘含量代理）， 揭示了该个体大脑的两个半球 – 即缺失手臂的对侧和同侧都存在着低髓鞘边界。

另一方面 ，结构上更显著的中级皮层 在老年人中也表现出了更明显的感觉驱动功能峰值 ，而这一峰值在静息态的 fMRI 的信号分析中并不能观察到 。 同时老年小鼠的 感觉诱发神经元反应 相比青年小鼠也更明显。 这为“信号输入通道重塑假说”提供了有力支持。

为验证“ 感觉调控失衡假说 ” ，团队检测了青老年群体的功能选择性 特征 ，并假设老年人群体 会出现功能选择性钝化和 / 或共激活抑制 （ coactivated inhibition ） 减弱现象 。 通过计算食指和中 指群感受野 （ population receptive field ， pRF ） 的锐度（σ） 并比较“双重刺激条件 ” （食指中指同时刺激）和“单一刺激条件 ” （食指中指分别刺激）下的信号百分比变化均值和 pRF 大小均值， 来 评估 共同激活抑制 水平 。 结果显示， 与年轻人相比，老年人食指表征区 确实 存在显著的功能选择性钝化 ， 而中指表征区差异不显著 。 表明中 层 皮层 的增厚 与深 层 皮层 的 变薄可能共同导致食指空间选择性的精确度下降， 但尚不能确定是否伴随抑制功能的普遍减弱 。 老年小鼠的空间平均活动图（ spatially averaged activity maps ）则显示双重刺激相比单一刺激产生抑制性影响，尤其在外层皮层更为明显。 具体来说 ，在双 重 刺激条件下， 青年 小鼠具有相加反应的单个神经元比例增加 ， 而 老年 小鼠具有较低感觉诱发反应的神经元比例增加，表明 老年 小鼠邻近胡须的抑制性影响增加。 老年 小鼠的感觉输入信号更明显，邻近胡须的功能抑制作用增强， 可能为解释人类研究数据提供了潜在的神经机制基础 。

本研究创新性地提出了人类感知觉衰老的大脑皮层分层模型（图2），解释了皮层不同层级的衰老过程的非一致性。 同时 还在小鼠衰老模型中复现了人类 7T 核磁共振检测到的衰老导致的皮层特异性变化，并解释了潜在的神经元机制细节。 这一发现有助于区分健康衰老与病理性衰老的皮层结构复杂变化，及其对日常功能的影响机制。

图 2 感知觉皮层衰老模型

制版人： 十一

参考文献

1. Northall , A. et al. Layer-specific vulnerability is a mechanism of topographic map aging.Neurobiol. Aging128, 17–32 (2023).

2. Barrera, K. et al. Organization of myelin in the mouse somatosensory barrel cortex and the effects of sensory deprivation.Dev.Neurobiol.73, 297–314 (2013).

3. Verdú, E., Ceballos, D., Vilches, J. J. & Navarro, X. Influence of aging on peripheral nerve function and regeneration.J.Peripher.Nerv. Syst.5, 191–208 (2000).

4. Pleger, B. et al. A complementary role of intracortical inhibition in age-related tactile degradation and its remodelling in humans.Sci. Rep.6, 27388 (2016).

5. Kuehn, E. et al. Body topography parcellates human sensory and motor cortex.Cereb. Cortex27, 3790–3805 (2017).

6. Doehler, J. et al. The 3D structural architecture of the human hand area is nontopographic.J.Neurosci.43, 3456–3476 (2023).

7. Liu, P. et al. The organizational principles of de-differentiated topographic maps in somatosensory cortex.eLife10, e60090(2021).

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