Nature | 免疫系统的“无间道”：EB病毒如何将B细胞变成“特洛伊木马”，攻陷大脑中枢？

引言

你可能听说过“亲吻病”，它在医学上的大名是传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis)。引起这种常见疾病的元凶，是一种叫做爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus, EBV)的疱疹病毒。据统计，全球超过90%的成年人都曾感染过这种病毒。对大多数人而言，初次感染EBV可能毫无症状，或仅表现为一场轻微的感冒，随后病毒便在我们体内悄然潜伏，相安无事。然而，对于一小部分不幸的人来说，故事的走向却截然不同。一个潜伏的“恶魔”在多年后苏醒，引发一场旷日持久的战争——这场战争的目标，是我们自己的中枢神经系统(central nervous system, CNS)。这种疾病，就是多发性硬化(multiple sclerosis, MS)，一种以中枢神经系统慢性炎症、脱髓鞘和神经退行为特征的自身免疫病。

多年来，流行病学数据反复指向一个惊人的事实：EBV感染是迄今为止发现的最强的MS环境风险因素。一项里程碑式的纵向研究显示，感染EBV后，患上MS的风险会飙升32倍。这几乎相当于在说，没有EBV感染，就几乎没有MS。尽管“作案嫌疑”如此之大，但EBV究竟是如何一步步扣动MS发病扳机的？这背后的机制，一直是免疫学和神经病学领域的一大谜团。EBV病毒就像一个被锁在案发现场的嫌疑人，我们知道它与案件有关，却始终不清楚它的“作案手法”。

8月6日，《Nature》的研究报道“EBV induces CNS homing of B cells attracting inflammatory T cells”，为我们揭开这个谜团提供了迄今为止最清晰、最完整的证据链。研究人员通过巧妙的实验设计，不仅找到了EBV的“作案工具”，还一步步追踪了它“策反”免疫细胞、突破大脑防线、并最终点燃神经系统战火的全过程。该研究，带领我们深入“犯罪现场”，见证了一场由病毒精心策划的免疫“阴谋”。

要破解EBV的作案手法，最大的挑战在于我们无法直接在人体内进行实验。研究人员不可能为了验证一个假说，就给健康人接种EBV，然后观察他们是否会患上MS。因此，一个能够精准模拟人体内发生过程的动物模型，就成了破案的关键。这可不是一件容易事，因为EBV是一种高度“挑剔”的病毒，它只感染人类的B淋巴细胞和一些上皮细胞，普通的小鼠对它根本“不感冒”。

为了解决这个难题，研究人员构建了一种极其特殊的“人源化小鼠”模型(humanized mouse model)。可以把它想象成一个为了调查此案而“量身打造”的特殊侦探。这个小鼠模型有两大“法宝”：首先，它携带了人类最主要的MS遗传易感基因——HLA-DRB1*15:01（也称为HLA-DR2b）。这个基因就像一个“通行证”，拥有它的人群更容易患上MS。其次，研究人员在这些小鼠出生时，就为它们移植了来自人类的造血干细胞。这些干细胞在小鼠体内发育，最终形成了一套完整的人类免疫系统。

如此一来，这个名为BRGS-A2DR2的人源化小鼠，就成了一个近乎完美的“微缩版”人体模型：它既有MS的遗传背景，又有人类的免疫系统，更重要的是，它可以被EBV成功感染。现在，研究人员终于有了一个可以严密监控EBV一举一动的“犯罪现场”。他们将带有荧光标记的EBV病毒注射到这些小鼠体内，然后开始细致的观察。首先要确认的是，病毒这个“嫌疑人”究竟能不能到达“案发核心地带”——大脑。通过对小鼠脑组织进行极其灵敏的定量PCR检测，研究人员发现，在感染EBV六周后，小鼠的大脑中确实可以检测到病毒的DNA。不仅如此，脾脏中的病毒载量与大脑中的病毒载量呈现出显著的正相关关系，这意味着外周的病毒感染越严重，病毒侵入中枢神经系统的风险就越高。

“嫌疑人”已经潜入“案发现场”。那么，它进去之后干了什么？研究人员接着分析了小鼠大脑中的免疫细胞浸润情况。结果令人震惊：与注射安慰剂(PBS)的对照组小鼠相比，感染EBV的小鼠大脑中，免疫T细胞的数量显著增加。更关键的是，这些T细胞并非“等闲之辈”，而是处于高度活化状态的效应T细胞。具体数据显示，大脑中活化的CD4+ T细胞（辅助T细胞）和CD8+ T细胞（杀伤T细胞）的数量都大幅上升。而这些细胞中，又以TH1和TH17亚型的CD4+ T细胞增加得尤为明显。在MS患者的病灶中，TH1和TH17细胞正是驱动神经炎症和组织损伤的“主力部队”。这个发现至关重要。它表明EBV感染不仅仅是病毒本身进入了大脑，更重要的是，它引发了一场危险的免疫风暴，把最具破坏性的T细胞大军也“招”了进来。这就引出了下一个，也是更核心的问题：这些T细胞是如何被吸引到大脑里去的？它们是自己找来的，还是有谁在暗中“引路”？

在免疫系统的复杂网络中，T细胞和B细胞就像是陆军和海军，各司其职但又紧密配合。虽然在MS中，T细胞是执行攻击的“步兵”，但越来越多的证据，尤其是靶向B细胞的药物（如利妥昔单抗）在MS治疗中取得的巨大成功，都暗示B细胞可能扮演了更深层的角色——或许是策划攻击的“指挥官”。

研究人员将目光锁定在了一类特殊的B细胞亚群上。这类B细胞因为同时表达一种名为T-bet的转录因子和一种名为CXCR3的趋化因子受体，而被命名为T-bet+CXCR3+ B细胞。T-bet赋予了这些B细胞特定的攻击性功能，而CXCR3则像一个高度灵敏的“GPS导航系统”，能指引细胞迁徙到特定的炎症区域。这类B细胞在其他自身免疫病，如系统性红斑狼疮中，也被发现是关键的致病细胞。

那么，在EBV感染后，这类T-bet+CXCR3+ B细胞会发生什么变化呢？研究人员通过流式细胞术，精确地量化了小鼠体内这类细胞的比例。结果清晰地描绘出了一幅“叛军”集结的画面：在血液中，T-bet+CXCR3+ B细胞的比例从对照组的约20%急剧上升到感染组的约40%。在脾脏（一个重要的免疫器官）中，这个比例更是从约20%飙升至超过60%，占据了B细胞的“半壁江山”以上。最关键的是，在大脑这个通常被免疫细胞视为“禁区”的地方，T-bet+CXCR3+ B细胞的比例也从对照组的约20%显著增加到了约40%。

这一系列数据如同铁证，直指T-bet+CXCR3+ B细胞就是EBV“策反”的“内鬼”。EBV感染不仅让这些B细胞在全身范围内大量扩增，还驱动它们进入了中枢神经系统。病毒似乎赋予了这群特定的B细胞一种全新的“使命”(T-bet)和一个明确的“目的地”(CXCR3)。它们不再是单纯的抗病毒卫士，而是摇身一变，成了潜入中枢神经系统的“特洛伊木马”。

我们的大脑和脊髓被一道被称为血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)的物理和生化屏障严密地保护着。这道屏障就像一座固若金汤的“要塞”，平时会阻止血液中的各种细胞和分子随意进入中枢神经系统。那么，这些被EBV“武装”起来的T-bet+CXCR3+ B细胞，是如何拿到“通行证”，闯入这座“要塞”的呢？

为了揭开这个秘密，研究人员动用了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。这项技术可以让他们“读取”单个细胞内部的基因表达蓝图，从而洞悉细胞的功能状态。通过对从脾脏中分离出的B细胞进行测序，研究人员发现，与其它B细胞相比，T-bet+CXCR3+ B细胞高表达一系列与细胞粘附和迁移相关的基因。其中，ALCAM和LFA1这两个基因的表达水平显著上调。`ALCAM`和`LFA1`编码的是两种粘附分子，它们就像是细胞表面的“抓钩”和“魔术贴”，能让B细胞紧紧地“粘”在血管壁上，这是它们穿越血管屏障进入组织的第一步。

除了“抓钩”，它们还需要“钥匙”。这个“钥匙”，就是前面提到的CXCR3受体。CXCR3的配体（也就是能激活它的信号分子），如CXCL9和CXCL10，正是在炎症状态下的中枢神经系统中高表达的趋化因子。当T-bet+CXCR3+ B细胞在血液中巡逻时，一旦它们的CXCR3“天线”接收到来自大脑内部的CXCL9/10信号，就会被牢牢吸引，朝着信号源的方向移动。

为了验证CXCR3真的是这把关键的“钥匙”，研究人员设计了一个巧妙的验证实验。他们将EBV转化的、高表达CXCR3的B细胞（淋巴母细胞样细胞系，LCLs）注入到没有免疫系统的小鼠体内。结果，这些细胞成功地迁移到了大脑中。但是，如果研究人员同时用一种名为TAK-779的药物特异性地阻断CXCR3的功能，这些细胞向大脑的迁移能力就被大大削弱了。而在脾脏等其他器官的归巢则不受影响。这个实验干净利落地证明了，CXCR3并非仅仅是一个标记，而是T-bet+CXCR3+ B细胞侵入中枢神经系统的功能性“引擎”。

至此，B细胞的“渗透手册”被完全解锁：被EBV感染后，T-bet+CXCR3+ B细胞大量扩增，它们携带着ALCAM/LFA1这样的“抓钩”和CXCR3这把“钥匙”，有预谋、有目的地向着中枢神经系统这座“要塞”进发，并最终成功突破防线。

T-bet+CXCR3+ B细胞这支“先头部队”已经成功渗透。但正如我们前面提到的，在MS中造成神经元损伤的“主力军”是T细胞。那么，这两者之间是如何联系起来的？B细胞是否扮演了“引狼入室”的“引路人”角色？研究人员首先利用一种名为ChipCytometry的多重免疫荧光技术，在完整的脾脏组织切片上观察了这些细胞的空间分布。在EBV感染小鼠的脾脏中，他们清晰地看到，T-bet+CXCR3+ B细胞周围总是聚集着大量的活化T细胞，它们紧密地挨在一起，形成一个个“免疫战区”。这表明，T-bet+CXCR3+ B细胞有能力将T细胞吸引到自己身边。

那么，在大脑这个全新的“战场”上，情况是否也一样呢？为了回答这个问题，研究人员进行了一项体外迁移实验。他们收集了EBV转化的B细胞（LCLs）培养后的上清液——这些液体里富含B细胞分泌的各种信号分子。然后，他们将这些上清液放置在一个Transwell小室的下层，而在上层放入活化的人类T细胞。结果，T细胞们像是闻到了“美味的召唤”，纷纷穿过微孔滤膜，向下层的B细胞上清液迁移。这说明，B细胞确实能够分泌某些物质，像“磁铁”一样吸引T细胞。

这些神秘的“召唤物质”到底是什么？通过ELISA检测，研究人员在上清液中鉴定出了一系列强效的趋化因子，包括CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9和CXCL10。这些分子正是`TH1`和`TH17`等炎性T细胞的“导航信号”。T-bet+CXCR3+ B细胞进入大脑后，便开始在局部大量释放这些趋化因子，如同在原本平静的中枢神经系统里点燃了一座座“烽火台”，向远在外周的T细胞大军发出了“集结号”。更有趣的是，研究发现CXCL9和CXCL10的产生，受到了EBV自身的一个蛋白EBNA3B的显著增强。这揭示了病毒的一种狡猾策略：它不仅“策反”了B细胞，还利用自己的工具，进一步放大了这些“叛徒”B细胞的“召唤”能力，以确保T细胞大军能够被有效地招募而来。

最后，也是最有力的一项证据，来自于B细胞清除实验。研究人员在EBV感染小鼠两周后，给它们注射了利妥昔单抗——这是一种能特异性清除CD20+ B细胞的药物，也是MS的临床治疗药物之一。结果怎么样呢？随着B细胞被清除，大脑中T-bet+CXCR3+ B细胞的数量也随之锐减。而最关键的变化是：大脑中T细胞的数量，尤其是活化的CD4+和CD8+ T细胞的数量，也出现了断崖式的下降！大脑中的总CD8+ T细胞数量与T-bet+CXCR3+ B细胞的数量存在着强烈的正相关性。这个结果为整个故事画上了点睛之笔。它表明，B细胞是T细胞浸润中枢神经系统的“必要条件”。没有了B细胞这个“引路人”，T细胞这群“狼”就迷失了方向，无法轻易进入大脑这间“屋子”。

到目前为止，我们已经清晰地描绘出了EBV的“作案过程”：病毒感染并扩增了一群T-bet+CXCR3+ B细胞，赋予它们渗透大脑的能力，并让它们作为“引路人”，召唤T细胞进入中枢，从而点燃炎症。但还有一个终极问题没有回答：这一切的“动机”是什么？免疫系统为什么要做出这种“自毁长城”的蠢事？答案，可能隐藏在这些B细胞的“灵魂”——B细胞受体(B cell receptor, BCR)之中。BCR是B细胞表面的抗体分子，是识别“敌人”的眼睛。每一个B细胞都有其独特的BCR。当B细胞被激活后，它会大量增殖，形成一群拥有完全相同BCR的“克隆”大军。

研究人员对EBV感染小鼠大脑和脾脏中的B细胞进行了BCR测序。他们发现，无论是大脑还是脾脏，T-bet+CXCR3+ B细胞都表现出极强的“克隆性扩增”。这意味着大脑中的这些“捣乱”的B细胞，并非乌合之众，而是由少数几个“始祖”B细胞扩增而来的精锐部队。这些“始祖”B细胞的BCR，最初是被什么激活的呢？毫无疑问，是EBV病毒。研究人员通过血清学实验证实，这些小鼠血浆中新产生的抗体，能够识别多种EBV的病毒蛋白。这说明，这场免疫反应的起点，确实是为了抗击病毒。

然而，悲剧性的转折就发生在这里。这个原本为了识别病毒而“设计”出来的BCR，却意外地也能识别我们自身的组织成分。这种现象，被称为“分子模拟”(molecular mimicry)。就像一把钥匙，本来是用来开A锁的，结果发现它也能打开B锁。研究人员发现，EBV感染小鼠血浆中的抗体，不仅能识别病毒，还能识别多种中枢神经系统相关的“自身抗原”(autoantigen)，例如ADRB1和RBM33。这意味着，那些被EBV激活的B细胞克隆，它们的BCR既能结合病毒，也能结合自身神经系统的蛋白。

这是致命的“身份识别错误”。当这些B细胞进入大脑后，它们不仅会把T细胞招来攻击残余的病毒，还会错误地将神经细胞呈递给T细胞，告诉T细胞“这也是敌人，一起攻击！”。一场旨在清除病毒的防御战，就这样演变成了一场攻击自身的“内战”。更令人信服的是，研究人员发现，在这些扩增的B细胞克隆中，频繁使用两种特定的免疫球蛋白重链可变区基因——IGHV4-34和IGHV4-39。而这两个基因，早已在之前的研究中被发现，在MS患者脑脊液的寡克隆B细胞中也同样富集！这一发现，如同一道桥梁，完美地将这个在人源化小鼠模型中的发现，与真实世界里MS患者的病理生理过程联系在了一起。这不再仅仅是动物实验的推论，而是具有高度临床相关性的机制揭示。

现在，我们可以完整地复盘整个故事了。EBV病毒本身或许并不直接攻击我们的神经元。但它像一个狡猾的“煽动者”，在一次看似普通的初次感染中，悄然埋下了一颗“定时炸弹”。它在极少数个体中，不幸地激活并“策反”了一群具有自身反应潜力的T-bet+CXCR3+ B细胞。它为这群B细胞“赋能”，给了它们进入大脑的“钥匙”(CXCR3)和“抓钩”(ALCAM/LFA1)。它还让这些B细胞学会了“召唤术”，通过释放趋化因子，扮演“引路人”的角色，将最具破坏力的炎性T细胞大军引入中枢神经系统。最终，由于分子模拟这出“认错人”的悲剧，一场针对病毒的战争，彻底转变为针对自身神经系统的无情攻击，最终导致了多发性硬化这一终身疾病。

这项研究的意义，远不止于解开了一个长达数十年的科学谜题。它为我们描绘了一幅前所未有的、关于MS发病机制的精细“路线图”。这张图谱告诉我们，在EBV感染和中枢神经炎症之间，存在一个关键的、可干预的“B细胞检查点”。目前针对MS的B细胞疗法，大多是“无差别攻击”，清除了体内大部分的B细胞，这虽然有效，但也带来了免疫力低下的风险。而这项研究提示我们，未来的治疗或许可以更加精准。我们是否可以开发出只针对T-bet+CXCR3+这群“叛徒”B细胞的药物？或者，我们能否特异性地阻断CXCR3介导的CNS归巢通路？

解开谜题的时刻，往往也是新探索的开端。这项研究为我们理解自身免疫病的复杂性打开了一扇新的窗户，也为千百万MS患者的未来，提供了新的、基于机制的治疗思路和希望。一个关于病毒与免疫的老故事，终于迎来了激动人心的新篇章。

参考文献

Läderach F, Piteros I, Fennell É, Bremer E, Last M, Schmid S, Rieble L, Campbell C, Ludwig-Portugall I, Bornemann L, Gruhl A, Eulitz K, Gueguen P, Mietz J, Müller A, Pezzino G, Schmitz J, Ferlazzo G, Mautner J, Münz C. EBV induces CNS homing of B cells attracting inflammatory T cells. Nature. 2025 Aug 6. doi: 10.1038/s41586-025-09378-0. Epub ahead of print. PMID: 40770101.

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