《癌细胞》：教科书又要改了！中国科学家首次发现，树突状细胞竟能清除中性粒细胞胞外陷阱，促进T细胞入瘤抗癌

*仅供医学专业人士阅读参考

昨天，我们才讲了中性粒细胞是肿瘤的“好奴才”。

它通过中性粒细胞胞外陷阱（NET），在原发灶帮助癌细胞出走，在转移灶迎接癌细胞定殖。

不得不说，这些中性粒细胞，简直就是一个把自己“免疫卫士”身份忘得一干二净的“大内奸”。

但是，正义不会缺席。

今天，由陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）朱波和Jia Qingzhu，以及陆军军医大学西南医院刘新东，联合领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Cell上发表了一篇重要研究论文[1]。

他们首次发现，肿瘤内的树突状细胞竟能通过分泌核酸内切酶DNASE1L3，降解清除具有免疫抑制作用的NET，促进T细胞对肿瘤的浸润并减少T细胞耗竭，从而显著延缓肿瘤生长并增强免疫检查点抑制剂的疗效[1]。

简而言之，树突状细胞不仅能通过呈递抗原激活抗肿瘤免疫，还能通过“铲恶锄奸”改善抗肿瘤免疫。

一说起树突状细胞，我们就会想起抗原呈递。

实际上，无论是它的名字，还是它的形象，都给我们一个这样的映像——负责给别人送东西。

实际上，作为人体免疫系统的重要组成部分，树突状细胞主要是通过呈递抗原，启动并激活人体免疫反应。如果它的抗原呈递功能受阻，抗肿瘤免疫会大打折扣。

今年6月份，西湖大学团队就发现，树突状细胞从肿瘤向肿瘤引流淋巴结迁移的能力，会随肿瘤进展被逐步抑制，从而削弱树突状细胞对肿瘤特异性T细胞的致敏，使进入肿瘤微环境的T细胞减少，导致免疫逃逸；而大名鼎鼎的“蓝色小药片”西地那非，则可破解这种不利影响[2]。

不过，近年来，也有些研究发现，树突状细胞可以通过不依赖于抗原呈递的方式，增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤能力。这些发现说明，树突状细胞与CD8阳性T细胞之间存在不为人知的作用方式。

为了寻找树突状细胞调控CD8阳性T细胞抗肿瘤免疫的新机制，陆军军医大学的研究人员分析了非小细胞肺癌单细胞RNA测序数据集，寻找仅在树突状细胞特异性表达的基因。很快，编码核酸内切酶DNASE1L3的基因就浮出水面了。

在另一个包含13种不同癌症类型的数据库中，他们也发现了DNASE1L3编码基因在树突状细胞中特异性表达（约20%的树突状细胞表达），而在其他免疫细胞中几乎检测不到。

那DNASE1L3是不是他们要找的对象呢？

他们基于癌症患者的数据集做了初步分析，发现表达DNASE1L3的树突状细胞比例，与CD8阳性T细胞评分和免疫细胞溶解活性评分呈显著正相关。此外，DNASE1L3阳性树突状细胞浸润水平高的肿瘤，对免疫检查点抑制剂也更为敏感。这说明，DNASE1L3阳性树突状细胞确实可能调控CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应。

基于ORIENT-11研究的临床数据，陆军军医大学的研究人员还发现，DNASE1L3阳性树突状细胞浸润与较长的无进展生存期（未达到 vs. 7.8个月，HR=0.468，p=0.010）和总生存期（31.4个月 vs. 17.7个月，HR=0.483，p=0.0028）相关。值得注意的是，这种治疗相关性在另外五个免疫治疗队列（包括黑色素瘤、膀胱癌以及混合癌症类型）中保持一致。

后续的癌细胞异位过表达DNASE1L3编码基因的体外和体内实验结果表明，DNASE1L3本身不会直接影响癌细胞的生存和增殖，但是这些过表达DNASE1L3的癌细胞在小鼠体内的成瘤能力受损。此外，条件性敲除树突状细胞的DNASE1L3编码基因的研究发现，小鼠身上的肿瘤长得更快更大。

显然，树突状细胞表达的DNASE1L3具有间接的抗肿瘤作用。

后续的机制研究发现，树突状细胞表达的DNASE1L3会切割有免疫抑制作用的NET，进而解除NET对CD8阳性T细胞的免疫排斥作用，促进CD8阳性T细胞对肿瘤的浸润。

在研究的最后，研究人员评估了直接瘤内注射DNASE1L3的抗肿瘤效果。

实验结果显示，瘤内注射DNASE1L3可以抑制肿瘤生长。从肿瘤微环境的变化来看，注射DNASE1L3可以显著增加肿瘤浸润性CD8阳性T细胞的数量及其效应分子的表达水平，且显著降低了耗竭表型细胞的比例；与此同时，肿瘤中的NET显著减少。

值得注意的是，在原本对PD-L1抑制剂治疗不敏感的肿瘤模型中，DNASE1L3与PD-L1抑制剂联用，显著减缓了肿瘤生长速度，并延长了小鼠的生存期，相较于单独使用DNASE1L3或PD-L1抑制剂效果更为显著。

总的来说，这个研究表明，作为启动并调节宿主免疫应答的关键抗原呈递细胞，树突状细胞调节抗肿瘤免疫的方式不止于抗原呈递。陆军军医大学的研究人员首次发现，树突状细胞可以通过分泌核酸内切酶清除中性粒细胞NET，恢复CD8阳性T细胞的抗肿瘤能力，进而提升免疫检查点抑制剂的治疗效果。

实际上，中性粒细胞NET的促癌作用，远不止排斥CD8阳性T细胞，它还通过多种方式促进癌症的转移。未来，开发出提升树突状细胞DNASE1L3表达水平的药物，或许能发挥抗癌和预防癌症转移的双重作用。

对药物研发感兴趣的朋友们，

参考文献：

[1].Chen et al., DNASE1L3-expressing dendritic cells promote CD8+ T cell function and anti-PD-(L)1 therapy efficacy by degrading neutrophil extracellular traps, Cancer Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.014

[2].Tang H, Wei Z, Zheng B, et al. Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity. Nature. Published online June 25, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09202-9

本文作者丨BioTalker