结直肠癌放疗领域中全程新辅助治疗（TNT）模式的现状与优化方向

TNT的疗效提升和临床优势，包括病理完全缓解率、生存率及器官功能保留等方面的改善。

从临床病理特征、分子标志物动态监测、影像组学与代谢参数三个维度分析患者筛选策略，对比不同预测标志物的价值。

总结当前TNT模式面临的主要挑战及未来发展方向，包括前瞻性验证、技术标准化、新型治疗整合等。

结直肠癌全程新辅助治疗(TNT)模式的现状评析与精准化发展结直肠癌尤其是局部晚期直肠癌(LARC)的治疗策略正经历重大变革。全程新辅助治疗(Total Neoadjuvant Therapy, TNT)作为一种创新治疗模式，通过术前整合系统性化疗与放化疗，显著改变了传统“新辅助放化疗-手术-辅助化疗”的治疗格局。1 TNT模式的发展现状与临床优势TNT模式的核心创新点在于将系统性化疗前移至手术前的全过程，通过强化术前治疗强度，更早清除微转移病灶，从而改善患者长期预后。多项高质量临床研究证实，与传统新辅助放化疗(nCRT)相比，TNT模式在多个方面展现出显著优势：病理完全缓解率(pCR)提升：TNT使pCR率从传统治疗的10%-20%提升至22%-29.9%，部分研究如PRODIGE 23方案甚至达到28%。

土耳其最新真实世界研究显示，116例III期LARC患者接受TNT后，手术组pCR率达26.5%，加上近完全缓解(CAP-TRG 1)患者，近60%获得显著病理缓解。

5年无病生存率(DFS)保持非劣效性，总生存率(OS)更显著优于传统长程同步放化疗。TNT后达到pCR的患者5年DFS高达83.3%，显著优于非pCR患者的65.6%。

PRODIGE 23类方案在远处转移控制方面表现优异，匹配分析显示其无事件生存(EFS)显著优于其他方案(HR=0.68，P=0.03)。

国际多中心研究显示，1585例接受TNT治疗的患者中，12.1%选择W&W，1.9%接受局部切除术，总体临床完全缓解率达23.2%。STELLAR II研究更进一步，在传统TNT基础上加入PD-1单抗(iTNT)，使临床完全缓解率(CR)提升至45.5%，显著优于对照组的25.0%(P=0.002)。

| 疗效指标| 传统nCRT | TNT模式| 提升幅度 | 关键研究 |

| 病理完全缓解率(pCR) | 10%-20% | 22%-29.9% | 提升10%-15% | PRODIGE 23, RAPIDO |

| 5年无病生存率(DFS) | ~65% | ~75% | 提升10% | STELLAR 5年随访 |

| pCR患者5年DFS | ~70% | 83.3% | 提升13.3% | Maas等 pooled分析 |

| 远处转移率 | 25%-30% | 15%-20% | 降低30%-50% | RAPIDO, PRODIGE 23 |

| 非手术治疗比例 |

TNT模式并非适用于所有LARC患者。

其治疗毒性增加、治疗周期延长以及部分患者反应不佳等问题，凸显了精准筛选适宜人群的重要性。

如何通过多维度生物标志物和临床特征建立预测模型，成为优化TNT临床应用的核心挑战。

诊断时CEA≤5 ng/mL的患者pCR率提升4.4倍(P=0.008)，而CA19-9低水平也与更高完全缓解率显著相关(P

肿瘤距肛缘>10 cm的高位直肠癌患者pCR率提升7.2倍(P=0.02)，可能与直肠上段血供丰富、化疗药物分布更佳有关。

国际多中心研究显示，79.5%的TNT患者存在≥1个高危特征(cT4、cN2、壁外静脉侵犯、直肠系膜筋膜受累等)，这些患者恰是TNT的最大获益群体。

北京协和医院采用1021基因Panel检测发现，基线ctDNA阳性率高达75% 且与肿瘤负荷显著相关。

放疗15次和25次时ctDNA清零的患者，病理完全缓解(pCR)可能性显著增加；

ctDNA动态变化与磁共振肿瘤退缩分级(mrTRG)联合建模，可将pCR预测准确率提升至AUC 0.886；

ctDNA清零预测pCR的比值比(OR)低至0.11，意味着未清零患者难以达到pCR。

在中位18个月随访中，13例(12.5%)发生远处转移的患者均与ctDNA状态密切相关。

研究进一步指出，治疗过程中新突变出现与后续转移风险相关，是筛选不适合W&W策略患者的关键指标。除ctDNA外，基因突变特征也显示出预测价值。研究发现POLD1突变患者对放化疗高度敏感，8例携带者中6例达到pCR；同时，肿瘤突变负荷(TMB-H)患者病理缓解更佳，ypCAP 0-1亚组的TMB显著高于ypCAP 2-3亚组。高通量转录组研究则发现，89个基因显著上调和112个基因显著下调与治疗敏感性密切相关，为未来分子分型提供了基础。

TNT疗效预测生物标志物及其临床应用价值

| 生物标志物|预测时间点 | 预测价值 | 临床应用 | 研究团队*|

| ctDNA动态清零 | 放疗15/25次、术前 | pCR预测(OR=0.11) | W&W策略筛选 | 章真团队 |

| ctDNA术后阳性 | 术后4周 | 远处转移风险(HR>5) | 辅助治疗强化 | 林国乐团队 |

| POLD1突变 | 治疗前 | pCR率>75% | 优选TNT | 林国乐团队 |

| TMB-H | 治疗前 | 病理缓解更佳 | 免疫治疗潜力 | 林国乐团队 |

| PET/CT-MTV/TLG | 治疗前 | CR预测(P

| CEA≤5 ng/mL | 治疗前 | pCR率提升4.4倍 | 获益人群初筛 | 土耳其研究 |

代谢肿瘤体积(MTV) 和 病灶糖酵解总量(TLG) 在完全缓解(CR)组显著低于非CR组(P=0.022 vs. P=0.003)。

这些参数与CA19-9水平联合，可构建更准确的预测模型。

金晶团队在放疗技术优化方面贡献突出。其研究显示，同步加量照射(SIB-CRT)在中位随访9.7年时，在总生存、无病生存、无远处转移生存和局部复发率方面均显著优于标准CRT，为特定人群(如瘤体较大或淋巴结广泛转移者)提供了个体化放疗选择。

3 不同TNT模式的优化选择与人群匹配

TNT并非单一模式，而是包含不同时序组合的治疗策略体系。根据放化疗与化疗的时序安排，主要分为诱导型(iTNT：先化疗后放化疗) 和巩固型(cTNT：先放化疗后化疗) 两大类。不同模式在毒性谱、依从性和适用人群上存在显著差异： 3.1 巩固型(cTNT)与诱导型(iTNT)方案比较

iTNT在≥3级直肠出血和直肠炎发生率上更高；而cTNT在≥3级呕吐发生率上更高。

cTNT的≥3级发热性中性粒细胞减少症发生率显著高于nCRT，淋巴细胞减少发生率也高于iTNT。

cTNT在放疗完成率上表现最佳，可能与其先进行周期较短(5天)的短程放疗有关。

金晶团队的前瞻性三臂II期研究进一步比较了不同TNT时序的近期疗效。研究发现，采用长程放化疗后序贯6周期新辅助化疗(CNCT)的cTNT方案，在临床完全缓解率(cCR)和降期率方面表现最优。

土耳其研究发现，与平均发病(AO，≥50岁)患者相比，EO患者：

放化疗期间更易出现恶心(59% vs. 28%)、疲劳(72% vs. 47%)和直肠炎(28% vs. 13%)

化疗期间更易出现恶心(69% vs. 42%)和口腔炎(21% vs. 3.9%)

调整性别因素后，恶心风险仍显著增高

该全球首个头对头随机对照研究显示，在短程放疗基础上加入PD-1单抗，将CR率从25.0%提升至45.5%(P=0.002)，为这一人群提供了新的治疗选择。

3.3 观察等待(W&W)策略的精准实施

目前ctDNA、PET/CT参数等预测指标多来自单中心回顾性研究。章真教授指出：“ctDNA临床应用需解决检测标准化问题，不同机构检测差异影响结果可比性”。林国乐教授发现的POLD1突变预测价值也需在前瞻性队列中验证。

金晶团队三臂研究虽提示cTNT近期疗效更优，但远期生存数据尚缺。

有胃肠道合并症者可能更适合cTNT，而骨髓功能良好者耐受iTNT更佳。

年轻患者的毒性管理需更精细化。针对EO患者的高恶心发生率，研究建议“在标准止吐方案基础上，常规添加NK-1受体拮抗剂”。老年或体弱患者的TNT剂量调整策略也缺乏统一标准。

STELLAR II研究的惊人成果提示，pMMR/MSS型直肠癌也可能从免疫联合TNT中获益，其长期生存数据值得期待。

SIB-CRT十年随访证实，即使药物治疗进步，放疗本体的“加量”策略仍能独立改善生存。

开展多中心研究验证ctDNA动态监测、PET/CT参数等预测工具的临床价值

TNT模式正在重塑局部晚期直肠癌的治疗格局。从单纯解剖分期指导的粗放治疗，到分子标志物引导的精准动态管理，这一转变不仅提高了治疗效果，更深刻体现了“以患者为中心”的个体化医疗理念。ctDNA等分子动态监测与影像组学、临床病理特征的深度整合，将推动TNT进入“可预测、可调控”的新阶段。随着STELLAR II等创新研究的推进，特别是免疫治疗与TNT的有机结合，直肠癌的根治性治疗前景将更加广阔。最终目标明确而坚定：为每一位患者提供最适合其疾病生物学特性的个体化治疗方案，在根治肿瘤的同时，最大限度保留功能与生活质量。