聚焦生物标志物，深入理解AD病理与药物研发策略。
撰文丨一条锦鲤
不溶性tau聚合是阿尔茨海默氏症（AD）的重要特征之一，长久以来，以tau作为靶点开发阿尔茨海默氏症治疗方法备受期待。在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（2025AAIC）上，Danielle Graham博士总结了当前tau生物标志物的研究现状，分享了部分目前Tau靶向治疗领域正在进行的临床试验数据，并指出了该领域在tau生物标志物研究中存在的知识空白和亟待探索的方向。
关注生物标志物应用场景和可获得性
在探讨研究进展前，首先需要明确生物标志物的应用场景，有助于明确生物标志物需要解决的具体问题：该生物标志物是用于临床试验还是临床实践？定位差异会直接决定生物标志物所需的验证路径以及解读方式。
图1 AD领域临床研究及临床实践中生物标志物的作用及描述除了考虑应用场景，还应关注生物标志物的可获得性。许多生物标志物的检测都依赖特殊仪器，但这些仪器往往并非临床/研究领域的常见设备，因此若该标志物依赖非常规手段分析，可能会限制其作为可广泛铺开生物标记物的应用。
图2 AD临床试验中现有及候选tau生物标志物在已有和候选的tau生物标志物中，tau PET是一种成熟的、适用于包括患者筛选分层在内多重应用场景的标记物，其还可用于AD诊断、分期，并评估治疗效果。然而虽然tau PET能提供tau病理空间分布的重要信息，但其普及程度不如其他侵入性较低的方法。p-tau181 和 p-tau217这两个关键生物标志物存在于脑脊液（CSF）和血浆中，二者主要反映的是淀粉样蛋白病理，而非tau病理，目前被归类为有助于患者筛选、分层、诊断、分期以及治疗监测的生物标志物。目前还有一些值得关注的生物标志物，包括MTBR Tau243、脑源性tau，以及p-tau231和p-tau205。尽管已有一些新兴数据集涉及这些生物标志物的不同应用场景，但数据尚不确凿，还需要更多信息才能将这些新生物标志物用于tau病理的评估。
从临床实验进展看Tau生物标志物应用现状
BIIB080（一种反义寡核苷酸）此前开展了一项为期36周的安慰剂对照、多剂量递增（MAD）1b期试验，后续进入为期64周或71周的开放标签长期扩展（LTE）试验[1]。受试者为确诊淀粉样蛋白阳性的轻度AD患者，受试者在MAD阶段每4周被要求收集一次CSF，在LTE阶段每12周收集一次CSF。了解BIIB080 1b研究设计有助于加深对不同tau生物标志物的理解。
图3 BIIB080 1b期研究设计如下图所示，在受试者CSF总tau水平及p-tau181水平变化中，实验组受试者CSF中这两项生物标志物在第8周时下降约20%，到16周下降了50%，而在所有队列的长期扩展期末，CSF总tau和p-tau181下降了约60%；右侧LTE阶段显示的tau PET数据显示，在安慰剂转至高剂量BIIB080治疗后患者tau PET负荷也出现下降。
图4 BIIB080 1b期研究的探索性生物标志物结果另外两项评估抗tau单克隆抗体Gosuranemab临床疗效的试验（TANGO）均未达到临床疗效终点[2-3]，该项目目前已被终止，但该项研究中研究者收集了大量生物标志物数据，为加深对tau生物标志物的理解提供了宝贵资料。TANGO 2期研究纳入了由AD引起的轻度认知障碍（MCI）或轻度AD患者，研究者们使用了与之前相同的tau PET示踪剂MK6240，并开展了脑脊液亚组分析。
图5 Gosuranemab TANGO研究与BIIB080 1b期研究中的tau PET对照汇总部分TANGO与BIIB080 1b研究数据可以看到，TANGO研究显示在不同Braak区域的tau PET轨迹中，随着疾病进展tau PET负荷逐渐增加，标准化摄取值比（SUVR）较基线增加大于0.125，表明tau病理持续累积。BIIB080给药后，Braak复合区域中tau PET负荷随时间减少，SUVR较基线下降大于0.125。tau PET基于表层的分析（surface-based analysis）则显示，接受Gosuranemab治疗的患者tau病理水平随时间推移增加，而接受BIIB080治疗的患者则观察到了tau蛋白年变化速率下降的证据。在体液生物标志物方面，在评估血浆p-tau181、血浆p-tau217变化趋势时，发现在MAD阶段BIIB080对血浆p-tau检测的降低效果变异性更大，而在LTE阶段两种生物标记物虽未出现显著降低，但均呈持续下降趋势。
图6 BIIB080 1b期研究中血浆p-tau下降具有药物依赖性已有研究显示，CSF MTBR tau与tau PET高度相关，而与淀粉样蛋白PET的相关性较低，因此学界对MTBR tau作为一种可在CSF和血液中检测到的特异性tau病理标志物抱有极大期待。在TANGO研究中，在48周时实验组受试者CSF MBTR tau下降约50%，并在76周时维持这一水平，然而该组受试者tau PET未出现变化。这表明作为治疗反应生物标志物，CSF MBTR tau与tau PET之间可能存在脱节。而在接受BIIB080治疗的受试者中，CSF
专家述评
Tau的病理性聚集是AD等神经退行性疾病的核心驱动因素。相较于传统的Aβ标志物，Tau标志物展现出更优越的进展预测价值，正深刻参与、重塑AD精准诊疗体系。Tau PET作为一种成熟的AD诊断标记物，不仅可以量化，并且能够提供病理空间分布的重要信息，目前已广泛用于包括AD在内的多种神经系统退行性疾病的诊断、鉴别诊断、病理分期等。血浆/CSFp-tau231、p-tau217、p-tau181、MTBR-tau243均是极有潜力的体液标志物。总的来说，Tau生物标志物已从辅助诊断工具跃升为AD精准诊疗的核心标志物之一，其优越的预测能力，将直接推动靶向治疗的患者分层、疗效动态监控及临床终点优化，为攻克AD提供不可替代的决策支点。
专家简介
郁金泰 教授
国家高层次人才特聘教授、主任医师、博士生导师
复旦大学附属华山医院神经内科副主任
国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍方向带头人
中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长
中华医学会神经病学分会青年副主委
长期从事阿尔茨海默病的防诊治临床和研究工作，主持科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国家自然科学基金面上和重大计划项目等，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防国际方案，成果以通讯作者身份发表在Cell，Nature Human Behaviour（7篇），Nature Aging（2篇），Nature Mental Health（3篇），Lancet Neurology等权威期刊。
荣获中华青年科技奖和省部级自然科学一等奖、科技进步二等奖等奖项。
参考文献：[1]Edwards AL, Collins JA, Junge C, et al. Exploratory Tau Biomarker Results From a Multiple Ascending-Dose Study of BIIB080 in Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023 Dec 1;80(12):1344-1352.
[2]Shulman M, Kong J, O'Gorman J, et al. TANGO: a placebo-controlled randomized phase 2 study of efficacy and safety of the anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in early Alzheimer's disease. Nat Aging. 2023 Dec;3(12):1591-1601.
[3] Dam T, Boxer AL, Golbe LI, et al. Safety and efficacy of anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy: a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1451-1457.
