特殊类型糖尿病的精准诊断分型与治疗策略

近年来，随着基因测序技术的进步和糖尿病表型识别能力的提升，特殊类型糖尿病的研究与诊治不断深入。2019年WHO糖尿病分类标准将糖尿病分为六大类，其中“其他特殊类型糖尿病”包含多个亚型，涉及遗传、内分泌、感染、药物等多维度致病机制。在北京医学会第十七届糖尿病与内分泌学分会学术会议上，北京协和医院肖新华教授以“特殊类型糖尿病的诊断与治疗”为题，系统阐述了特殊类型糖尿病的主要分类、临床特征、诊断要点及治疗策略，为临床医生提供了兼具实用性与指导性的诊疗思路，助力提升对该类疾病的识别与规范化管理能力。

一、特殊类型糖尿病的诊断与分类：认知升级的第一步

糖尿病是一种异质性代谢疾病，根据2019年WHO分类标准[1]，除常见的1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病，及混合型糖尿病、未分类糖尿病外，“特殊类型糖尿病”大类（Other Specific Types of Diabetes）涵盖病因复杂、机制多样的多个亚型，包括单基因糖尿病、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物/化学物质诱导型、感染相关型、罕见免疫介导型及与糖尿病相关的遗传综合征等（图1）。其中，单基因糖尿病占据了核心地位，其由β细胞发育、功能或胰岛素信号通路相关基因突变所致[2]，呈常染色体显性、隐性或非孟德尔方式遗传，主要包括新生儿糖尿病（NDM）、青少年发病的成人型糖尿病（MODY）、单基因胰岛素抵抗综合征及糖尿病相关遗传综合征。

图1. 2019年WHO糖尿病分类

NDM：多在出生后6个月内发病（发病率约为1/100万），胰岛自身抗体多为阴性，常伴宫内发育迟缓及胰腺外表现。NDM分为永久性（PNDM，45%）、暂时性（TNDM，45%）和综合征型（10%）。目前已发现至少23种致病基因：TNDM多由染色体6q24区印迹异常引起，PNDM常见KCNJ11、ABCC8、INS等基因突变。分子遗传学研究显示，KCNJ11、ABCC8、INS和HNF1B为新生儿糖尿病主要致病基因，GCK、PTF1A等基因及X连锁的FOXP3亦参与发病。

MODY：MODY中约30%由葡萄糖激酶基因（GCK）失活突变引起，60%由肝细胞核因子HNF1A或HNF4A突变所致，其他少见致病基因包括HNF1B、ABCC8、KCNJ11、INS、IPF1、NEUROD1和CEL等，部分病例病因未明。MODY目前分为14种亚型，按分子发病机制可归为转录调节紊乱、代谢酶异常、蛋白质折叠错误、离子通道功能障碍和信号转导异常五大类（表1）。因此，精准鉴别对于制定合理的治疗策略至关重要。

表1. 根据发病机制将14种MODY亚型分为五大类

Wolfram综合征（WFS）[3]：WFS又称尿崩症-糖尿病-视神经萎缩-耳聋综合征，呈常染色体隐性遗传，以非自身免疫性、胰岛素缺乏型糖尿病起病（平均发病年龄约6岁），约4年后出现视神经萎缩，易被误诊为糖尿病视网膜病变。因此，若患者16岁前出现糖尿病合并进行性视神经萎缩，需高度警惕WFS。90%以上的WFS由WFS1基因纯合突变引起，近年来发现CISD2基因突变也可致病，但其特点是不伴尿崩症，常表现为出血倾向和消化性溃疡。

线粒体糖尿病[4]：最常见的病因为m.3243A>G突变，起病多较隐匿（约20%可急性发病伴酮症）。若糖尿病患者合并感音神经性耳聋及母系家族史，应高度怀疑该病。早期对口服降糖药有效，后期多需胰岛素治疗，需避免使用二甲双胍以防乳酸酸中毒。

单基因胰岛素抵抗综合征：主要分为胰岛素信号通路缺陷（如INSR、AKT2、TBC1D4突变）和脂肪组织异常（如MC4R、LEP、AGPAT2、BSCL2、LMNA、PPARG等突变），后者可表现为肥胖或脂肪萎缩，常伴脂代谢紊乱、脂肪肝及内分泌异常。Alström、Bardet-Biedl等复杂综合征也可导致胰岛素抵抗。

脂肪营养不良综合征：一类由于全身或局部皮下脂肪缺失，导致脂肪异位沉积于肝脏、骨骼肌等部位的综合征。常表现为严重胰岛素抵抗、黑棘皮病、糖耐量异常/糖尿病、高雄激素血症、卵巢多囊样改变，可合并严重高甘油三酯血症（胰腺炎、黄色瘤）及脂肪肝/肝硬化。

胰腺外分泌与内分泌相关糖尿病：除遗传因素外，胰腺外分泌和内分泌疾病也是特殊类型糖尿病的重要病因。慢性胰腺炎、胰腺手术、囊性纤维化等可损伤胰腺，胰腺疾病后糖尿病发病率高于1型糖尿病，但常被归类为2型（约87.8%）。约20.9%的急性胰腺炎和45.8%的慢性胰腺病患者最终可能进展为糖尿病。一些内分泌疾病如库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤等，由于生长激素、皮质醇、胰高血糖素等激素异常分泌，也会影响血糖。

其他特殊类型糖尿病[5,6]：包括：①药物/化学品诱导型，如糖皮质激素、甲状腺激素、肾上腺素能受体激动剂等可通过影响胰岛素分泌或敏感性促发糖尿病；②感染相关型，某些感染如先天性风疹、巨细胞病毒、腺病毒和流行性腮腺炎病毒等可诱发糖尿病；③罕见免疫介导型，如僵人综合征、胰岛素自身免疫综合征和胰岛素受体抗体相关疾病；④遗传综合征相关型，如Down综合征、Klinefelter综合征、Prader-Willi综合征、Turner综合征等。

二、精准诊断：基因检测的临床价值

基因测序技术在单基因糖尿病的临床诊断中具有重要价值[7-10]。随着技术迭代，基因检测的目的不再只是病因验证，而是升级为涵盖“明确诊断-指导治疗-改善预后”的全链条临床决策工具。以MODY为例，基因检测可帮助精准识别致病基因（如GCK、HNF1A等），实现分子分型，进而推动更经济、更有效的个体化治疗方案。对于NDM患儿，约80%可通过基因检测明确病因（如INS、ABCC8突变），为早期干预提供分子层面依据，显著提升治疗响应率。这一转变标志着特殊类型糖尿病正式迈入“精准医学”诊疗时代。

根据2025年美国糖尿病协会（ADA）指南[11]，以下人群建议尽早开展基因检测（图2）：

①出生后6个月内诊断为糖尿病者（少数病例出现时机较晚，主要为INS和ABCC8突变）；

②不具备典型1型或2型糖尿病临床特征的患者（如糖尿病相关自身抗体阴性、非肥胖、无代谢综合征表现，且伴有明确家族史）；

③病情稳定的轻度空腹高血糖患者（血糖5.5~8.5 mmol/L，HbA1c持续维持5.6%~7.6%），尤以非肥胖人群更为显著。

图2. 2025年ADA指南建议进行基因检测的人群

三、重点特殊类型糖尿病的治疗建议

1、NDM的治疗核心

治疗重点在于平衡营养支持与代谢控制[7,12,13]：

营养管理：确保足够的热量与碳水化合物摄入（约15~18 g/kg/d），促进体重恢复，降低未来胰岛素抵抗风险；
胰岛素应用：在治疗初期，应提供充足的基础胰岛素以实现代谢平衡；
基因导向治疗：明确致病基因后，多数患儿可从胰岛素转换为口服磺脲类药物治疗，该类药物不仅能显著改善血糖控制，还可以促进部分患儿的认知能力、运动能力以及语言能力。

2、MODY各亚型的精准治疗策略

（1）MODY3（HNF1A突变）——最常见亚型

风险特征：死亡率及心血管风险较高[14]；
一线治疗：推荐使用低剂量磺脲类药物，需根据血糖个体化滴定[15]；
用药管理：使用磺脲类药物时，逐步减少或停用胰岛素以避免低血糖，若发生低血糖需及时调整磺脲类药物剂量；
替代方案：不适合或不耐受磺脲类药物患者可选用GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）；
禁忌用药：避免使用SGLT-2抑制剂。

（2）MODY1（HNF4A突变）

药物敏感性：对磺脲类、氯茴苯酸类药物敏感，一线首选磺脲类药物；
病程进展：随着β细胞功能逐渐衰退，多数患者最终仍需胰岛素治疗；
替代方案：磺脲类药物疗效不佳或不耐受者可换用GLP-1RA。

（3）MODY2（GCK突变）

（4）MODY5（HNF1B突变）

多系统表现：常伴微血管疾病、肝肾损伤、血脂异常等；
治疗重点：强化胰岛素治疗及并发症管理[17]。

（5）其他罕见亚型（MODY4/6/7/12等）

临床表现：包括持续性NDM、外分泌功能障碍、脂肪萎缩或神经异常等[17]；
治疗策略：多数通过口服降糖药（OAD）或胰岛素治疗，部分需结合饮食调整（如MODY12优先选用磺脲类药物）。详细治疗方案详见表2。

表2. 不同基因型的MODY治疗方案

3、线粒体糖尿病的治疗要点

诱因管理：避免感染、过度劳累等诱发因素；
营养与运动：多数患者体重正常或偏低，饮食控制不宜过严；规律耐力+抗阻训练有助于降低突变线粒体DNA比例，改善线粒体功能；
药物治疗：尽早启动胰岛素治疗，避免使用二甲双胍（可能诱发乳酸酸中毒）[18]；胰岛功能尚可时可尝试磺脲类等胰岛素促泌剂。

4、其他特殊类型糖尿病

需依据病因进行个体化分层管理[19]：如A型胰岛素抵抗综合征患者通常需胰岛素控制血糖；急慢性胰腺炎伴糖尿病患者可选用OAD，营养不良的患者首选胰岛素治疗，但需警惕低血糖；甲状腺功能亢进患者根据其具体情况可以选择磺脲类药物或胰岛素控制血糖；僵人综合征患者首选GABA受体激动剂，病情严重者需丙种球蛋白、血浆置换或免疫抑制剂治疗。

四、结语

2019年WHO对特殊类型糖尿病进行了重新分类，明确将其分为7种类型，强调需借助基因检测和实验室检查等手段实现准确诊断，以突破传统仅依靠临床症状的单一诊断模式。针对不同类型患者，治疗方案需个体化制定，依据具体病因拟定相应治疗策略，从而实现精准化管理。

专家简介

肖新华 教授

北京协和医院

北京协和医院内分泌科主任医师，教授，博士生导师中国研究型医院学会糖尿病学专委会主任委员中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长，糖尿病营养学组组长中国老年保健协会糖尿病分会会长北京医学会糖尿病分会候任主任委员中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员荣获2020年首届“人民好医生-科技创新典范奖”荣获2021年度医师报中国十大医学影响力专家

参考文献

1.Alberti KG, Zimmet PZ. consultation[J]. Diabet Med, 1998, 15(7):539-553.

2.Curr Diab Rep. 2018, 22; 18(8): 58

3.Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2014,122(1):35-38.

4.Nat Rev Endocrinol. 2017;13(2):92-104.

5.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409.

6.https://www.who.int/publications/i/item/classification-of-diabetes-mellitus

7.赵艳艳, 等. 中华糖尿病杂志,2019,11(11):705-707.

8.冷雪, 等. 中华糖尿病杂志,2019,11(11):708-712.

9.Li M, et al. J Diabetes. 2021 Jul;13(7):542-553.

10.ADA. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S1-S232.

11.ADA. Standards of Care in Diabetes—2025. Diabetes Care. 2025;48(Suppl 1):S1–S212.

12.Beltrand J, et al. Neonatal Diabetes Mellitus. Front Pediatr. 2020;8:540718.

13.Pearson ER, et al. N Engl J Med, 2006, 355(5): 467-477.

14.Steele AM, et al. Diabet Med. 2010;27(2):157-161.

15.Broome DT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):237-250.

16.Franco LF, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021;176:108867.

17.Urakami T. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:1047-1056.

18.尚丽景, 等. 中华糖尿病杂志, 2021,13(5): 509-512.

19.虞睿琪, 等. 中国实用内科杂志,2020,40(1):19-24.