越来越多年轻人患上这种癌症，根源可能在童年

很多人以为结直肠癌是种“老年病”，但其实得结直肠癌的年轻人并不罕见，甚至似乎越来越多了。

这并不是错觉。根据《公共卫生前沿》（Frontiers in Public Health）一篇研究显示，在过去的 20-30 年，全球多个国家小于 50 岁人群的结直肠癌发病率显著上升，有些国家甚至出现了倍增趋势。1990-2019 年，该病在全球的增幅为 20-30%。

更令人不解的是，不少早发患者往往没有家族病史，也很少有肥胖、高血压等传统风险因素。科学家怀疑，很可能是某种环境因素在背后作祟。在一篇今年 4 月发表于《自然》（Nature）的论文中，美国加利福尼亚大学圣迭戈分校（UCSD）的研究人员为我们揭示了一种新的可能：在早发性结直肠癌发病率激增的背后，或许与人们童年时期接触过一种名为 colibactin 的细菌毒素有关。

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背后元凶

要找到早发性结直肠癌的致癌因素并不容易。不过，许多致癌因素会在 DNA 上留下“指纹”。它们不仅会带来基因突变，还会形成特有的突变模式。于是，研究人员决定从癌症组织的基因组数据入手寻找线索，分析了来自 4 大洲 11 个国家的 981 份结直肠癌患者肿瘤样本。

他们发现，在早发性结直肠癌样本中，有两种 DNA 突变模式（SBS88 和 ID18）的出现频率显著高于老年发病患者。具体而言，在 50 岁前确诊的患者体内，SBS88 出现的频率是 50 岁后确诊患者的 2.5 倍，ID18 的出现频率更是高达 4 倍。同时，这些突变模式在早发性结直肠癌高发的国家尤为普遍，还与大量能推动肿瘤发生发展的关键基因突变有关。

此前的研究早已证实，这两种突变模式与一种名为 colibactin 的细菌毒素密切相关。Colibactin 是一种基因毒素，由大肠杆菌等细菌产生。当它们与竞争的细菌发生“战争”时，就会用这种化合物来破坏对方的 DNA。不幸的是，人体细胞暴露于 colibactin 后，同样也会出现 DNA 双链断裂和染色体畸变。大约 10%～15%的结直肠癌病例体内都存在与 colibactin 相关的突变，科学家也早已将这种毒素列为结直肠癌的风险因素，只是一直没有将它与结直肠癌的早发联系起来。

colibactin的结构（图片来源： Wiki）

值得注意的是，并非所有大肠杆菌都能制造 colibactin，只有基因组中携带 pks 毒力岛的菌株才具备这一能力（其他细菌也需要 pks 毒力岛才能产生 colibactin）。但奇怪的是，研究人员在很多拥有 SBS88 和 ID18 突变的患者体内，并没有直接检测到拥有 pks 毒力岛的细菌，两者似乎又没了关联。不过，这些突变模式会在基因组上留下“历史记录”，研究人员可以分析它们在基因组上出现的时间。研究结果表明，这些基因突变往往出现在癌症发生的早期阶段。

这篇文章的通讯作者卢德米尔·亚历山德罗夫（Ludmil Alexandrov）推测，患者接触这些产 colibactin 细菌的时间，可能是在确诊结直肠癌的数十年前。换句话说，这些患者很可能在儿童时期（例如 10 岁前）就接触过产 colibactin 的细菌，他们的结直肠上皮细胞因此出现了大量 DNA 损伤，相当于提前积累了普通人需要几十年时间才能积累的突变。

随着肠道菌群的自然更替，这些细菌已经慢慢被其他微生物取代，可它们在人肠道细胞基因组上留下的伤痕成了一颗“定时炸弹”。于是本该在老年才高发的结直肠癌，才会提早在年轻人身上出现。亚历山德罗夫说：“如果一个人在 10 岁前就有了这些突变，那么他们患上结直肠癌的时间线可能会提早数十年。原本要到 60 岁才发病的人，可能 40 岁时就患病了。”

多种因素

不过，产 colibactin 的细菌并非唯一与结直肠癌相关的微生物。在这项研究中，团队还发现了一种名为 SBS89 的基因突变。它与 SBS88 和 ID18 在许多方面都非常相似，很有可能也与某种肠道细菌有关，而且很可能也出现在患者的生命早期。此外，过去的研究也表明，一种名为具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）的细菌，可以通过其他方式促进肿瘤细胞增殖并逃避免疫系统，来推动结直肠癌的发展。

具核梭杆菌（图片来源：Wiki）

至于孩子们究竟如何接触到了这些产 colibactin 的细菌，科学家目前仍不清楚。而且，大约有 20%～30% 的人体内都携带有 pks 毒力岛的细菌。它们并非近几十年才出现，可结直肠癌的激增却是在近几十年。

因此，研究人员推测，抗生素的使用和饮食习惯的变化等可能起到了推波助澜的作用。例如，一项 2025 年 3 月发表于《自然·微生物学》（Nature Microbiology）的研究就表明，饮食中的膳食纤维其实可以抑制产 colibactin 的大肠杆菌在结直肠癌中的致癌潜力。

亚历山德罗夫发现，colibactin 相关突变在美国和西欧更常见，而在非洲和亚洲的农村及非工业化地区则较为罕见。其他研究团队也曾发现，生命早期使用抗生素与日后患结直肠癌的风险增加有关。

因此，亚历山德罗夫推测，分娩方式（顺产或剖腹产）、母乳喂养情况、抗生素暴露以及儿童时期的饮食（例如是否摄入大量超加工食品）等，都可能会影响产 colibactin 细菌。不过，这些推测仍需进一步验证。他计划在后续工作中进一步探索这一问题，希望最终找到能帮助人们避免或减少接触 colibactin 的方法。

不过，亚历山德罗夫同时强调，这项研究只是发现了早发性结直肠癌与 colibactin 相关突变之间的关联，为“童年接触 colibactin 可能与早发性结直肠癌有关”提供了有力的支持。但要确定二者之间明确的因果关系，还需要更深入的研究。如果这种因果关系最终被证实，那么早发性结直肠癌发病率在过去几十年激增的现象，很可能与产 colibactin 细菌在人群中变得流行有关。

更重要的是，这项研究为我们提供了一个新的视角。不仅是结直肠癌，其他癌症也可能存在类似的机制：很可能我们童年时期接触过的某种环境或微生物因素，已经悄无声息地埋下了疾病的种子。例如，一项 2025 年 5 月发表于《柳叶刀·微生物》（The Lancet Microbe）的研究就发现，膀胱癌、前列腺癌等同样与产 colibactin 细菌高度相关。

因此，癌症预防的窗口也许比我们想象的要早得多。如果我们能深入理解这些“童年定时炸弹”的形成机制，并采取有效措施避免儿童时期接触有害的环境因素，或者通过特定方法降低其危害，那么我们就有可能大幅降低多种早发性癌症的发病率，在癌症尚未萌芽时切断其根源。