从机制到治疗：全面解读CKD相关血管钙化的防治困境与未来展望

前言

#血管钙化（VC）作为#慢性肾脏病（CKD）患者常见且严重的并发症，显著加剧心血管疾病的发生风险及死亡率。VC并非简单的被动钙质沉积，而是一个由多因子参与调控的主动复杂病理过程，涵盖血管平滑肌细胞功能障碍、细胞外基质重构以及钙磷晶体在血管壁的异常沉积等多个环节。在临床表型方面，中膜钙化多见于CKD、糖尿病患者及老年人群体，主要累及弹性动脉，导致主动脉僵硬、心力衰竭；内膜钙化则与动脉粥样硬化病理过程密切相关，显著增加心血管不良事件风险。

尽管近年来针对VC的研究不断深入，但有效治疗策略的研发仍面临诸多瓶颈。近日，《CJASN》杂志发布了一篇综述，系统阐述了CKD相关VC现有及新兴治疗策略，以期为临床实践中VC的优化管理提供理论依据与方向指引。

慢性肾脏病中血管钙化的发病机制和治疗干预措施

蓝色方框：现有临床治疗手段。橙色方框：处于临床前研究的新兴策略。

发病机制、现有临床干预策略及瓶颈解析

慢性肾脏病中血管钙化的发生，由钙化促进与抑制因子失衡所致。其中，矿物质代谢紊乱，特别是高磷血症，在促钙化环境形成中起核心作用。血清磷酸盐升高源于继发性甲状旁腺功能亢进、肠道吸收增加、肾脏排泄减少及骨吸收增强，进一步造成血管平滑肌细胞（VSMC）功能障碍。VSMC功能障碍会导致其丧失收缩表型，获得成骨细胞样特性，主动释放钙化细胞外囊泡并重塑细胞外基质。此外，氧化应激、细胞凋亡、自噬及促炎细胞因子释放等机制，会进一步维持血管钙化循环。

鉴于磷酸盐在VC发病机制中的核心作用，目前多数治疗方法聚焦于运用磷酸盐结合剂、拟钙剂或补充镁等手段，以控制矿物质和骨骼紊乱。但相关临床试验结果不一，未能得出明确结论。许多干预措施既无法阻止也不能逆转血管钙化进展，还引发了对慢性肾脏病患者群体治疗利弊失衡的担忧。VC治疗面临的另一重大挑战，在于其机制与生理性骨形成高度相似，如何在确保骨骼正常功能不受损害的前提下精准锁定治疗靶点成为难题，这对慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）患者的治疗尤为关键。

新兴治疗策略

除了磷酸盐因素外，慢性全身性炎症、尿毒症毒素积累，以及焦磷酸盐（PPi）、基质Gla蛋白（MGP）和胎球蛋白-A等关键内源性抑制剂的缺乏或功能障碍同样会导致VC进展。其中，损伤相关分子模式（DAMP）蛋白钙卫蛋白作为促炎介质，已被证实是血管平滑肌细胞功能障碍的潜在诱因。它通过Toll样受体4（TLR4）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE），加剧氧化应激、促炎细胞因子产生，并诱导细胞凋亡。临床发现，慢性肾脏病患者血清钙卫蛋白水平升高，与血管钙化、心血管事件及死亡率密切相关。临床前研究显示，抑制钙卫蛋白活性，可显著减少小鼠模型中的血管钙化，使其成为极具潜力的治疗靶点。

抑制血管平滑肌细胞的成骨分化与活性，也是VC治疗的重要方向。血管平滑肌细胞发生病理性成骨转变时，Runt相关转录因子2（RUNX2）、成骨相关转录因子（OSX）和同源盒蛋白MSX-2等关键转录因子上调，进而促进骨桥蛋白、骨形态发生蛋白和组织非特异性碱性磷酸酶（ALPL/TNAP）等成骨基因表达。其中，TNAP能将PPi水解为磷酸盐，加速矿化进程，其循环活性升高与CKD患者血管钙化和心血管死亡率相关。临床前研究中，采用SBI-425等抑制剂或表观遗传调节剂靶向TNAP，可有效减少钙化。

此外，通过过表达沉默信息调节因子6（SIRT6），靶向降解RUNX2抑制血管平滑肌细胞成骨转分化；或运用微小核糖核酸（如miR-145和miR-486），均在临床前模型中证实可减少血管钙化。不过，在探索这些疗法时，需谨慎评估其对骨代谢等可能产生的脱靶效应。

老药新用策略，为降低新兴疗法风险提供了思路。以钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）为例，这类最初用于治疗2型糖尿病的药物，已被证实对CKD患者具有心血管和肾脏保护作用。除降糖外，SGLT2i 通过减轻炎症、氧化应激和改善线粒体功能等途径，靶向血管钙化的关键驱动因素，有望成为血管钙化管理的新方案，但仍需进一步研究明确其对血管钙化进展的具体影响。

研究重点和未来方向

将血管钙化新兴治疗靶点转化为临床应用面临诸多挑战。基于微小核糖核酸（miRNA）的疗法存在稳定性问题，且存在递送难题，同时为减少脱靶效应需实现组织特异性。目前，研究人员正在探索基于纳米颗粒载体的先进系统，以实现钙化病变的靶向递送。尽管纳米技术在肿瘤学领域已广泛应用，但其在心血管疾病中的研究仍处于早期阶段，发展前景广阔。

血管钙化通常难以逆转，因此预防至关重要。然而，现有成像技术对早期病变的检测灵敏度不足，且缺乏经过验证的可靠生物标志物。确定有效的生物标志物不仅有助于筛查高危人群，更能为早期干预创造最佳治疗时机，同时也可推动个体化治疗方案的制定和临床试验设计的优化。

由于血管钙化的发病机制较为复杂，单一药物治疗效果往往有限。针对相关或协同通路的多靶点联合治疗策略可能更具优势。以SGLT2i为例，该药物可同时调控炎症、氧化应激和线粒体功能等多重通路，若与矿物质代谢调节剂联合使用，不仅能保留其良好的安全性特征，还可显著增强治疗效果。

总结

虽然目前对血管钙化的发病机制认识不断深入，但其仍是临床面临的重大挑战，尤其在慢性肾脏病患者中尤为突出。现有疗法的局限性表明，亟需转向针对血管平滑肌细胞成骨转化、炎症反应及矿物质代谢失衡等关键致病环节的多靶点治疗策略。特别是当这些策略与靶向递送技术或药物重定位相结合时，其临床价值更为凸显。要实现临床前研究成果向实际应用的转化，改善CKD患者心血管预后，持续的研究突破与技术创新至关重要。

参考文献：

Fernandez L, Klein J. Vascular Calcification and Chronic Kidney Disease: Challenges, Emerging Targets, and Future Perspectives. Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Apr 16.

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