病例报告丨继发MET扩增，恩沙替尼精准治疗PFS超23个月

转自：贝达药业

间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益。然而，几乎所有晚期 ALK 阳性肺癌患者最终都会因为靶内/靶外耐药出现疾病复发[1]。靶内耐药肿瘤细胞仍依赖 ALK 信号通路，靶外耐药肿瘤细胞则通过激活 ALK 非依赖性通路维持增殖与存活[2]。克服 ALK 非依赖性耐药机制仍是重大临床挑战。

间质-上皮细胞转化因子（MET）基因扩增或突变是 ALK非依赖性耐药的常见机制之一。近期，陕西省人民医院白俊教授团队在《Anticancer Drugs》杂志发表病例报告，一例 ALK-TKI 多线治疗耐药后出现 MET 扩增的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，选择恩沙替尼作为五线治疗并获得 23 个月无进展生存期（PFS）[3]。

病例介绍

▌基本信息：68 岁，女性。

▌既往史、家族史：无吸烟史，无特殊病史、家族史及心理社会史。

▌辅助检查：

2017 年 11 月 17 日胸部 CT 显示右肺上叶胸膜下结节伴局部钙化，呈轻度强化，建议 CT 引导下穿刺活检（图 1）。

1. 2017 年 11 月 17 日胸部 CT 检查结果

行软式胸腔镜检查，于右后下胸壁及膈面见结节，术后病理示：于送检的右胸内组织中见腺癌组织；免疫组化检测结果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、MC（局灶+）、CB（-），Ki67增殖指数约为 20%，结合免疫组化结果考虑为肺来源（图 2）。

2. 右胸腺癌组织镜下病理

基因检测结果提示 ALK 融合阳性。

▌疾病诊断：肺腺癌（cTxNxM1 IV期），ALK融合阳性。

▌治疗经过：

▶ 一线治疗：

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，2017 年 12 月 21 日至 2019 年 7 月 30 日期间给予患者口服克唑替尼 250mg 每日两次（BID）治疗。治疗期间多次随访胸部 CT，结果均提示病灶较前相仿，考虑疾病稳定（SD；图 3a）。

▶ 二线治疗：

2019年 7 月 30 日复查胸部 CT 提示右肺上叶结节较前进展（PD；图 3b）。ASCEND-5 研究结果显示，塞瑞替尼治疗多线经治患者的总体人群中位 PFS 为 5.4 个月，亚洲人群达 9.8 个月。基于此研究，2019 年 7 月 31 日至 2020 年 4 月 16 日期间给予该患者口服塞瑞替尼 750mg 每日一次（QD）治疗。期间多次随访胸部 CT，结果均提示病灶较前未见明显变化，考虑 SD（图 3c）。

3. 克唑替尼一线治疗期间（a）、一线治疗进展后（b）、塞瑞替尼二线治疗期间（c）胸部 CT 检查结果

▶三线治疗：

2020年 4 月16 日胸部 CT 显示右肺上叶结节再次进展（图 4d）。ALUR 研究证实阿来替尼二线治疗的中位 PFS 为 10.9 个月，中位总生存期（OS）达 27.8 个月。基于 ALUR 研究，2020 年 4 月 17 日至 7 月 2 日期间给予该患者口服阿来替尼 600mg BID 治疗。

▶ 四线治疗：

2020年 7 月 2 日复查胸部 CT 提示右侧胸腔积液较前明显增多（图 4e），考虑 PD。行右侧胸腔置管引流术，抽取胸水送检基因检测，结果显示 MET 扩增（扩增频率 4.6%），原 ALK 融合消失。鉴于 AcSé 试验结果显示，克唑替尼对 MET 扩增具有明确抑制作用且临床疗效确切，遂于 2020 年 7 月 3 日至 11 月 27 日期间给予该患者口服克唑替尼 250mg BID治疗。治疗期间多次随访胸部 CT（至 2020 年 8 月 26 日）均提示病灶较前变化不明显（图 4f）。

4. 塞瑞替尼二线治疗进展后（d）、阿来替尼三线治疗进展后（e）、克唑替尼四线治疗期间（f）胸部 CT 检查结果

▶五线治疗：

2020年11月27日复查显示再次 PD（图 5g）。患者拒绝系统化疗，且当时针对 MET 扩增的靶向药物尚未应用于临床，通过文献回顾发现恩沙替尼在 MET 靶点的半数抑制浓度（IC50）值优于克唑替尼[4]。遂于 2020 年 11 月 28 日至 2022 年 11 月 18 日期间给予该患者口服恩沙替尼 225mg QD 作为后线治疗。用药期间多次复查均为 SD。2021 年 8 月 16 日 （图 5h）与 2022 年 11 月 18 日（图 5i）胸部 CT 均提示病灶较前未见明显变化，PFS 超过 23 个月。

5. 克唑替尼四线治疗进展后（g）、恩沙替尼五线治疗期间（h、i）胸部 CT 检查结果

6. 该患者的治疗过程

病例总结：

MET 扩增及突变已被确认为 NSCLC 的重要治疗靶点[5-9]。目前除克唑替尼外，针对 MET 扩增已开发出多种靶向药物。恩沙替尼作为一款多靶点抑制剂，对 ALK、MET、ROS1 和 AXL 均具有抑制作用，其中针对 MET 靶点的 IC50 值（1.8 nmol/L）优于克唑替尼（4 nmol/L）[4]；从机制上看，恩沙替尼可通过结合激酶结构域抑制 MET 磷酸化激活，且由于 ALK 与 MET 同属受体酪氨酸激酶，二者共享部分下游信号通路（如 PI3K-AKT-mTOR 和 RAS-RAF-MEK 通路）。有研究结果显示，恩沙替尼用于晚期 METex14 突变 mPFS 达 6.0 个月，疗效确定性。证实恩沙替尼具有 MET 突变靶点疗效。在本病例中，ALK 重排阳性经治疗后出现 MET 扩增耐药，恩沙替尼在 5 线治疗实现 ALK /MET 双靶点的抑制，治疗时长远超预期。该病例分析提示，ALK 融合阳性 NSCLC 的治疗与 EGFR 呈现出不同的特征，靶向治疗进展后可采用精准检测指导后续治疗；恩沙替尼作为多靶点抑制剂，晚期一线使用是否可抑制潜在脱靶（MET 扩增等）耐药实现更长 PFS 值得进一步探索。

参考文献

[1]Lin JJ, Riely GJ, Shaw AT. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance. Cancer Discov 2017; 7:137–155.

[2]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer 2023; 4:330–343.

[3]Yanping Yang, Xincheng He, Wenxuan Xiao, et al. Ensartinib is effective in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer with MET amplification after multi-line ALK-TKIs resistance: a case report. Anticancer Drugs. 2024 Mar 1;35(3):292-297.

[4]Horn L, Infante JR, Reckamp KL, Blumenschein GR, Leal TA, Waqar SN, et al. Ensartinib (X-396) in ALK-positive non-small cell lung cancer: results from a first-in-human phase I/II, multicenter study. Clin Cancer Res 2018; 24:2771–2779.

[5]Jenkins RW, Oxnard GR, Elkin S, Sullivan EK, Carter JL, Barbie DA. Response to crizotinib in a patient with lung adenocarcinoma harboring a MET splice site mutation. Clin Lung Cancer 2015; 16:e101–e104.

[6]Waqar SN, Morgensztern D, Sehn J. MET mutation associated with responsiveness to crizotinib. J Thorac Oncol 2015; 10:e29–e31.

[7]Mendenhall MA, Goldman JW. MET-mutated NSCLC with major response to crizotinib. J Thorac Oncol 2015; 10:e33–e34.

[8]Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015; 5:850–859.

[9]Paik PK, Drilon A, Fan PD, Yu H, Rekhtman N, Ginsberg MS, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015; 5:842–849.