寿命延长26%！逆转高脂饮食的代谢危机，“延寿激素”的机制

随着全球肥胖率持续攀升，肥胖相关代谢疾病已成为公共卫生领域的重大挑战。有数据显示，如果不采取行动，2035年全球超重和肥胖人口将会超过40亿。这一状况与衰老共同加剧了慢性疾病风险。在这一背景下，寻找能够同时改善代谢健康和延长寿命的干预策略显得尤为重要。

纤维母细胞生长因子21（FGF21）作为一种主要由肝脏分泌的激素，因在调节能量代谢、胰岛素敏感性和脂质代谢中的关键作用而受到关注。先前的研究表明，FGF21的全身性过表达可以延长小鼠寿命，但这一效应往往伴随着生长抑制等副作用，且其具体机制尚不明确。此外对于肥胖人群，常见的代谢压力——高脂饮食——对FGF21功能的影响也不清楚。

本周，《细胞-代谢》期刊发表的一项研究揭开了FGF21延寿的真相。研究团队构建了仅在成年期脂肪组织中过表达FGF21的小鼠模型，发现这些小鼠即使长期摄入高脂饮食，仍能抵抗体重增加、提高胰岛素敏感性、减少肝脏脂肪堆积，并且寿命得到了显著提升。该研究为开发针对代谢综合征和衰老相关疾病的疗法提供了新思路。

为了避免FGF21对早期发育的抑制干扰，研究团队设计了一种小鼠模型，通过可诱导的FGF21过表达系统，仅在成年期启动FGF21的表达。这种设计允许研究人员在高脂饮食喂养的条件下，精确观察FGF21对代谢和寿命的影响。

小鼠进入成年期后，研究团队开始持续喂食含多西环素的高脂饮食，以诱导FGF21表达并模拟人类常见的代谢压力环境。随后，研究团队通过多维度方法评估了FGF21的效应。

研究发现，脂肪细胞特异性过表达FGF21显著延长了高脂饮食小鼠的寿命。它们的中位生存期超过了2.2年，与对照组相比延长了26%，个别小鼠甚至存活至3.3年——这一寿命与普通饮食小鼠相当，表明FGF21有效抵消了高脂饮食的减寿效应。值得注意的是，这种寿命延长并未伴随生长抑制或骨密度降低等副作用。

图片来源：123RF

在代谢方面，FGF21过表达表现出多重益处。这些小鼠的体重增长更缓慢，脂肪量减少而瘦体重比例增加。尽管年轻小鼠表现出能量消耗增加和运动活性提升，但这些效应在老年小鼠中逐渐减弱，说明FGF21的长期益处可能更多依赖于外周代谢改善而非持续的能量消耗变化。此外，FGF21显著改善了老年小鼠的胰岛素敏感性，它们的脂肪细胞形态也更健康，炎症性巨噬细胞浸润减少。

同样得到改善的还有小鼠的肝脏健康。尽管长期高脂饮食，这些小鼠几乎完全避免了脂肪肝，血清转氨酶水平更低，肝脏纤维化标志物的表达也降低。研究推测，这些变化可能与FGF21调节肝脏脂质代谢基因和减少脂毒性有关。

▲FGF21作用机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

在分子层面，质谱分析揭示了FGF21对神经酰胺代谢的关键影响。这些小鼠的内脏脂肪中多种神经酰胺水平显著降低，由于神经酰胺与胰岛素抵抗和心血管疾病密切相关，其减少可能是FGF21延寿效应的核心机制之一。

由此，这项研究揭示了FGF21延寿的代谢和免疫机制，更为对抗肥胖相关衰老提供了理论基础。未来的研究也将进一步探索，能否通过生活方式的调整提升内源性FGF21水平，从而为预防代谢衰老提供实用策略。

参考资料：

[1] FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression. Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.05.011