解码生命节拍器：中国科学家发现35亿年前的时间密码

一个令人费解的现象困扰了生物钟研究领域数十年：为什么在实验室里重构生物钟的负反馈回路，最多只能产生6小时的周期，而活体细胞却能精确维持24小时的昼夜节律？那消失的18个小时究竟隐藏着什么秘密？

2025年3月，这个谜题终于有了答案。北京生命科学研究所张二荃研究团队在《自然》杂志发表重磅研究，揭示了一个名为RUVBL2的特殊蛋白质——它每天仅处理13个ATP分子，却承担着调控生物钟周期的核心任务。这一发现不仅填补了生物钟研究的关键空白，更颠覆了学界对生命计时机制的认知。

图源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08797-3

在追求速度与效率的生物世界里，RUVBL2显得格外"另类"。要理解其缓慢程度，不妨做个对比：肌肉收缩必需的肌球蛋白每秒水解10个ATP分子，线粒体中的能量工厂F1-ATP酶每秒处理近100个ATP，而效率之王碳酸酐酶更是每秒催化百万次反应。相比之下，RUVBL2每两小时才完成一次ATP水解，堪称分子世界的"慢动作"。

然而，正是这种"笨拙"的缓慢，成就了生命最精准的计时器。张二荃团队通过基因突变技术，获得了379个不同活性的RUVBL2变体，发现可以将生物钟周期精确调控在22小时至30小时之间。就像一位技艺精湛的钟表匠，通过微调发条的松紧来校准时间，RUVBL2以其独特的缓慢节奏，为生命刻画出最准确的时间刻度。

更令人惊叹的是，六个RUVBL2分子形成的环状结构，宛如一座精密的分子沙漏。每当一个ATP分子被水解，就触发一次微小的构象变化。这些变化逐渐累积，12小时后达到显著的结构重排，24小时后完成一个完整的循环——这就是生命选择的计时策略。

张二荃的发现具有更深远的意义，它揭示了生物钟进化史上一个重要的统一性原理。20年前，日本科学家近藤孝男在蓝藻中发现了KaiC蛋白系统，这套神奇的分子时钟仅需三个纯蛋白和ATP就能在试管中自发产生24小时周期。这一发现震惊了科学界，但随后的二十年里，研究者们始终未能在其他生物中找到类似机制。

学界因此形成了"生物钟多中心起源"的主流观点，认为蓝藻的KaiC系统是进化的孤例，与真核生物复杂的转录-翻译反馈环路毫无关联。然而，张二荃并不认同这种分化思维。"生物都接受着同样的光照，感受着相同的地球脉搏，怎么会是多中心起源呢？"他坚持寻找共同机制的信念，最终获得了回报。

研究发现，虽然KaiC和RUVBL2在氨基酸序列上差异巨大，相似度不到10%，但它们在结构上存在惊人的共同点：都属于P-环NTPases超家族，都具有极其缓慢的ATP水解活性。更关键的是，两者的"裂解水"分子都被刻意放置在一个不利于高效催化的位置——距离ATP的γ-磷酸基团5.5埃以上，攻击角度偏离最佳值约50度。这种看似的"设计缺陷"，实际上是进化的精妙安排。

从蓝藻的原始海洋到真核细胞的诞生，从恐龙时代到人类文明，RUVBL2以其恒定的缓慢节奏，在35亿年的进化历程中传承着时间的密码。它不仅存在于人类体内，更在果蝇、酵母乃至各种植物中发挥着相同的功能，成为生命王国中最为保守的计时分子之一。

这项突破性发现的背后，是一个典型的"从应用到基础"的科研故事。张二荃最初的目标并不宏大——他只是想寻找能够调节生物钟相位和振幅的化合物，帮助旅行者适应时差，协助轮班工作者调整作息。这种"不受欢迎"的实用性研究，却意外开启了一扇通往生物钟核心机制的大门。

在筛选近万种候选化合物的过程中，虫草素脱颖而出。这种天然化合物能够完全逆转生物钟节律，造成12小时的相位偏移，让注射的小鼠仅需4天就能适应8小时的时差。然而，寻找虫草素作用靶点的过程却充满挫折。两年时间里，张二荃和学生们进行了无数次"决战96小时"的实验，每个生物钟实验都需要持续监测数天才能得出结果。

"我马上就要毕业了，不能再一直这样做下去"，疲惫的学生终于发出了申诉。同行也劝告他："没有用，快点去做筛选吧。"在巨大的时间压力下，张二荃最终放弃了基于直觉的候选分子验证，选择了高通量筛选的标准方法，这才找到了RUVBL2这个关键靶点。

讽刺的是，这项关于生物钟的研究，却让研究者们自己的生物钟彻底紊乱。凌晨的实验室里，荧光素酶记录仪发出微弱的绿光，疲惫的学生仍在记录着新一轮的数据。这种不规律的作息，成了生物钟研究者们的"职业病"。

RUVBL2的发现开启了生物钟研究的新篇章，也为时间医学带来了革命性的可能。人体内不仅存在24小时的主生物钟，还有各种时针级、分针级、秒针级的时间感应系统。如果能够精确操控这些不同层级的生物钟，将为治疗双相情感障碍、季节性情感障碍等神经疾病提供全新的治疗策略。

更令人期待的是，这一发现可能彻底改写时间药理学。通过了解人体生物钟的精确运作机制，医生可以选择在药物对身体影响最大的时间点给药，实现个性化的时间治疗。这种精准医学的新范式，将让"在正确的时间做正确的事"成为医疗实践的基本原则。

目前，张二荃团队正在寻找RUVBL2的"伙伴"分子，希望能够在体外重建完整的24小时生物钟振荡系统。一旦成功，这将标志着人类对生命时间机制的完全掌握，也将为各种生物钟相关疾病的治疗开辟全新的道路。

在这个崇尚效率和速度的时代，RUVBL2的故事为我们提供了一个反直觉的启示：生命选择缓慢作为计时策略，不是因为它无法更快，而是因为它不需要更快。当我们试图用咖啡因、人工照明和不规律作息来打破这个古老系统时，实际上是在与35亿年进化精心设计的生物节律作对抗。

也许，在这个快节奏的世界里，我们更需要学会聆听身体内那个缓慢而智慧的节拍器，让生命的节奏与地球的脉搏重新同步。

参考资料：
清华大学生物医学交叉研究院官网、《自然》杂志相关论文、知识分子平台报道