降糖、减肥还不掉肌肉！新型重磅疗法登上《细胞》

G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCR）的偏向性激动作用为研发更安全的药物提供了可能。目前的研究主要集中在 G 蛋白和β-arrestin 的平衡上，然而像 GPCR 激酶（GPCR kinases，GRKs）这样的其他转导因子（transducer）却研究不足。GRK2 对β2 肾上腺素能受体（ β2 adrenergic receptor ，β2AR）介导的葡萄糖摄取至关重要，但β2AR 激动剂由于 Gs/环磷酸腺苷（cAMP）诱导的心脏副作用以及β-arrestin 依赖性脱敏作用，被认为不是治疗血糖管理的理想临床候选药物。通过基于配体的模拟筛选和化学进化（ virtual screening and chemical evolution），这篇文章开发出了偏向于 GRK 耦合的β2AR 选择性激动剂（ GRK-biased β2AR partial agonist）。这些化合物在高血糖和肥胖的临床前模型中表现出色，并且与标准的β2 受体激动剂和肠促胰岛素类似物相比，分别显示出较低的心脏和肌肉副作用潜力。此外，优先候选药物（ lead candidate）在安慰剂对照临床试验中表现出良好的药代动力学特性，并且耐受性良好。因此，偏向于 GRK 的β2AR 部分激动剂有望成为治疗 2 型糖尿病和肥胖症的口服替代药物，以取代目前使用的注射用肠促胰岛素类似物。

在糖尿病和肥胖症治疗领域，科学家们取得了一项重要突破。近日，来自瑞典卡罗林斯卡医学院和斯德哥尔摩大学的研究团队开发了一种新型β2肾上腺素能受体（β2AR）激动剂，这种药物通过偏向性激活GPCR激酶（GRK）信号通路，在动物模型中展现出良好的降血糖和减重效果，同时规避了传统β2AR激动剂的心血管副作用。这项发表于《细胞》（Cell）的研究成果，为当前代谢性疾病治疗领域提供了全新思路。

随着2型糖尿病及相关代谢紊乱在全球范围内的流行，预计到2030年将影响全球7%的人口。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等新型药物不断涌现，不过这类药物在减脂过程中可能导致肌肉质量流失的问题。这一矛盾促使科学家们寻找新的治疗策略，并重新审视传统药物靶点的潜在价值。

作为人体内最大的膜蛋白家族，G蛋白偶联受体（GPCR）一直是药物研发的重要靶点。GPCR不仅与G蛋白偶联，还能偶联GPCR激酶（GRK）。作为GPCR家族成员之一，β2AR是哮喘、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病等领域的重要靶点。β2AR激动剂的一项独特特性就在于，其能以GRK2依赖性、胰岛素非依赖性的方式促进肌肉葡萄糖摄取。

由于胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取减弱是2型糖尿病的典型特征，科学家们从β2AR激动剂的上述特性中看见了开发口服药物，以替代注射类肠促胰岛素模拟物的可能性。然而，系统性激活β2AR的传统β2AR激动剂会通过G蛋白刺激cAMP生成，可能导致心率、心肌收缩力升高及潜在心律失常等风险，长期治疗还会引发β-抑制蛋白介导的受体下调，因此一直被认为不适合用于血糖管理。

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相比之下，GPCR的偏向性激动为开发更安全的药物提供了可能。在这项《细胞》研究中，由斯德哥尔摩大学领衔的研究团队探索了儿茶酚胺类分子在刺激葡萄糖摄取的同时抑制cAMP生成与受体下调的能力，并通过理性药物设计策略开发出具有2型糖尿病治疗潜力，属于GRK2偏向性激动的β2AR激动剂先导化合物。

机制分析表明，该先导化合物通过激活GRK2/mTORC2信号通路来扩大骨骼肌中GLUT4介导的葡萄糖摄取。在糖尿病和肥胖临床前模型中，该先导化合物可显著改善肥胖、高血糖、胰岛素敏感性、耗氧量、能量消耗及胰岛形态等指标。在糖尿病性肌萎缩模型动物中，长期给药同样观察到代谢指标改善，同时治疗期间肌肉质量显著增加。

值得注意的是，该先导化合物在治疗期间几乎不增加心肌收缩力、心脏病变及心肌肥厚风险，展现出了良好的安全性。当与肠促胰岛素模拟物利拉鲁肽联用时，该分子可逆转肠促胰岛素疗法导致的瘦体重下降。

在1期临床试验中，该先导化合物同样表现出良好的药代动力学特征和耐受性，凸显其治疗潜力。

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该研究的通讯作者、斯德哥尔摩大学分子生物科学系的Tore Bengtsson教授在采访中表示：“我们的研究结果指向这样一个未来：我们可以在不损失肌肉质量的情况下改善代谢健康。肌肉在2型糖尿病和肥胖症中都起着重要作用，而且肌肉质量与预期寿命直接相关。”

这项研究不仅为2型糖尿病提供了潜在的口服替代疗法，更开辟了靶向GPCR非经典信号通路的新药研发范式。值得一提的是，由于作用机制不同，这种新型药物不仅可以单独使用，还能与GLP-1类药物联合应用，为临床治疗提供了更多选择。目前，开发该疗法的Atrogi AB公司正计划开展更大规模的2期临床试验，旨在验证这种GRK偏向性β2AR部分激动剂在2型糖尿病或肥胖症患者中的疗效。

参考资料：

[1] New drug for diabetes and obesity shows promising results. Retrieved June 24, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1088004

[2] Motso, Aikaterini et al. GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.042