撰文 | 燕小六责编丨汪 航每4万名新生儿中，就有一个“妈妈肩上的孩子”。他们生来全身松软、吸奶无力、哭声较小。随着肌肉慢慢萎缩，他们从没有力气、不会抬头、不能奔跑直至无法呼吸……这是一种罕见且足以致命的遗传性疾病“庞贝病（Pompe disease）”，又称糖原累积病Ⅱ型。2006年酶替代治疗（
ERT）面世，让一些患者得以长期存活。遗憾的是，传统ERT疗法需终身给药、无法穿透血脑屏障，且不同患者的疗效差异很大。如今，中国学者给这一致命罕见病提供了“中国方案”。北京时间6月26日晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表中国人民解放军总医院第七医学中心封志纯教授等领衔的“AAV9介导基因疗法治疗婴儿型庞贝病”研究。根据研究，多单位联合研发全球首款婴儿型庞贝病基因治疗药物GC301注射液，以重组腺相关病毒（腺相关病毒9型，AAV9病毒）为载体，递送编码人GAA的密码子优化基因。4名不足6月龄的婴儿型庞贝病患者接受单次静脉注射GC301。除1例退出研究随后死亡外，在52周观察期内，另3名患儿达到运动发育里程碑，心脏功能有所改善。NEJM配发社论称，入组患儿只接受过几次ERT治疗，因此有理由认为观察到的疗效源自基因治疗，也是庞贝病“这一复杂且致残疾病治疗的重要里程碑”。中国医师协会新生儿科医师分会今日发文亦指出，作为全球首个开展、首次人体试验并取得临床获益的婴儿型庞贝病基因疗法，GC301不仅带来“一针治本”的治疗曙光，更推动我国基因治疗产业实现从跟跑到领跑的跨越。
庞贝病源于患者缺乏酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）、无法分解糖原。这会导致糖原贮积在骨骼肌、心肌、平滑肌细胞的溶酶体内，造成细胞破坏、脏器损伤。发病越早，症状与疾病恶化越严重。根据症状，庞贝病可分成婴儿型及晚发型两种。婴儿型患者约在出生6个月发病。未经治疗者常于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。“庞贝病的治疗具有挑战性，”NEJM社论写道，2006年获批至今，以重组人类酸性α‑葡萄糖苷酶（rhGAA）为代表的ERT疗法，一直是庞贝病的标准治疗方案。该疗法在延长生存期、减轻心肌病，改善运动、呼吸功能等方面具有无可否认的有益效果。但它存在若干局限性和不足，包括长期疗效有限、无法有效穿透血脑屏障、治疗费用高昂等。而本次封志纯教授领衔研究，提供了有关GC301在临床试验中的安全性、有效性等初步数据。4名入组的亚洲男婴被诊断为婴儿型庞贝病，伴有心脏肥大、肌张力低下、GAA双等位基因致病性变异。入组时，每个男婴均接受过1-5次ERT治疗，都有轻度或中度呼吸道感染、高脂血症、B型利钠肽（BNP）水平升高、腹泻。其高脂血症、BNP升高都是短暂、无症状的。在单次静脉注射GC301前后，研究团队重点评估了男婴的神经和运动发育，以及心脏功能相关指标。结果显示，4名男婴的基线Hammersmith神经检查（HINE）评分为45.5-57分。3人在注射GC301后第4周时，评分增至62分及以上。在52周的观察期内，3名儿童达到无需辅助坐立、需辅助站立和需辅助行走的能力。HINE评分是应用于2-24月龄婴儿的一种简单、可量化的神经系统检查方法，能早期识别、监测神经发育迟缓，早期预测神经发育结局。得分越高，表明神经功能越好。同时，3名男婴的左心室质量（LVM）指数、左心室射血分数都得到改善。除1名儿童在肺炎期间出现下降外，所有4人的射血分数均保持在正常下限以上。根据NEJM文章，在52周观察期内，1名男婴死亡。该男婴因肺炎和随后的呼吸衰竭，接受了无创呼吸支持。在第21周时，医生建议进行有创呼吸支持，但家长拒绝，主动提出让患儿出院。此外，研究团队共观察到5起严重不良事件，均未被判定与GC301相关。中国医师协会新生儿科医师分会文章指出，封志纯教授等人研究证明，GC301能使患儿体内持久产生功能性GAA酶，显著逆转心肌与骨骼肌损伤，为改善神经系统损伤、实现“功能性治愈”带来希望。NEJM随附社论提醒：“基因疗法是否优于酶替代疗法仍有待研究。”社论指出，在接受高剂量系统性AAV病毒介导基因治疗的脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症婴儿中，曾发生过潜在危及生命的并发症。对患有潜在心肌病的庞贝病患儿采用类似方法，需持谨慎态度。社论还提出其他几个需要思考的重要问题。包括早期AAV介导基因疗法对庞贝病婴儿的疗效可持续多久；由于AAV载体基因组在肌肉等分裂细胞中会丧失，是否存在治疗性基因表达水平下降的风险；是否存在免疫介导的GAA表达丧失风险……“鉴于目前可用疗法的局限性，研究婴儿型庞贝病的基因疗法是完全合理的，但需要进一步评估并深入考虑患者安全问题。”NEJM社论总结道。封志纯教授等人在研究中也表示，其局限性在于试验样本量小，“有必要对GC301进行更大规模评估，并对效果的安全性、耐用性进行长期监控。”截至今年4月，GC301注射液已在我国多家权威研究医院开展庞贝病基因治疗临床试验。其中，治疗婴儿型庞贝病的临床研究有3项，涵盖了初治及曾接受ERT治疗的患儿。今年2月28日，GC301注射液还获得美国FDA孤儿药资格认定（ODD）。除封志纯教授联合团队外，我国还有多个团队在探索庞贝病基因替代疗法。2024年1月25日，复旦大学附属华山医院传出消息，该院开展、发起“一项单臂、开放性、单次给药评估CRG003注射液治疗成人晚发型庞贝病的安全性、耐受性和有效性的临床研究”，在中国顺利完成首例受试者给药。据悉，CRG003也是基于重组AAV技术的基因替代疗法，以病毒衣壳作为递送载体，将优化的基因表达盒递送至细胞内并持续合成活性蛋白，以期改善晚发型庞贝病患者的临床症状，实现“单次给药、长期有效”的治疗效果。
参考文献：
1.Xiuwei Ma, et al. AAV9-Mediated Gene Therapy for Infantile-Onset Pompe’s Disease. N Engl J Med. 2025;392:2438-2446. DOI: 10.1056/NEJMoa24077662.Parenti G and Brunetti-Pierri N. Gene Therapy for Infantile-Onset Pompe's Disease. N Engl J Med. 2025;392:2477-2478. DOI: 10.1056/NEJMe25062643.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 等. 儿童糖原累积病Ⅱ型诊断及治疗中国专家共识. 中华儿科杂志, 2021, 59(6):439-445. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20201210-010944.上新了协和 | 我国自主研发的婴儿型庞贝病基因治疗药物临床试验启动. 北京协和医院
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