George Church提出重建大脑免疫系统解决方案

生物通

2025年06月11日 12:10广东

哈佛大学 Wyss 研究所和哈佛医学院 (HMS) 的一个研究小组，由 Wyss 创始核心教员 George Church 博士领导，设计出一种解决方案，可以在四天内从诱导多能干细胞 (iPSC) 中创建与人类小胶质细胞功能相似度很高的小胶质细胞，而传统分化过程中获取类似但精细度较低的细胞则需要 35 天。

小胶质细胞是一种特殊的免疫细胞，约占大脑和脊髓内所有细胞的10%。它们通过清除传染性微生物、死细胞、聚集的蛋白质以及可能危害大脑的可溶性抗原来发挥作用，并且在发育过程中，它们还帮助形成实现特定大脑功能的神经回路。

当小胶质细胞功能失常时，它们会引发神经炎症，无法清除受损细胞和有害的蛋白质团块——例如阿尔茨海默病中常见的神经原纤维缠结和淀粉样斑块。这会导致多种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病，以及肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、多发性硬化症和其他疾病。事实上，神经炎症甚至可能在蛋白质开始形成致病聚集体之前就已发生，进而加速蛋白质聚集。

研究人员和药物开发者们致力于更好地理解和靶向大脑中小胶质细胞的功能，但他们面临的挑战是，人类小胶质细胞只能通过活检获得，而且啮齿动物的小胶质细胞在许多关键特征上与人类小胶质细胞存在差异。这一供应问题促使他们研究以干细胞为起点，在培养皿中构建小胶质细胞的方法。然而，迄今为止，这一过程效率低下，需要数周时间才能完成，成本高昂。

现在，由 Wyss 创始核心教员 George Church博士领导的哈佛大学 Wyss 研究所 和 哈佛医学院(HMS)研究小组设计出一种解决方案，可以在四天内从诱导多能干细胞 (iPSC) 中创建与人类小胶质细胞功能相似度极高的小胶质细胞，而传统分化过程中获取类似但精细度较低的细胞则需要 35 天。他们的方法建立在之前开发的称为“ TFome TM ”的技术基础上，该技术可用于比其他方法更有效地驱动培养皿中的多个细胞分化过程。在 TFome TM 技术中，在 iPSC 中表达调控整个基因表达程序的关键指导蛋白（称为转录因子 (TF)），以决定它们向分化的功能细胞类型的命运。

在这项新研究中，该团队设计了小胶质细胞特异性转录因子 (TF) 库，然后反复筛选不同的 TF 组合，以了解其将 iPSC 转化为小胶质细胞样细胞的能力。为了研究单个生成的细胞，他们使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 技术来确定其基因表达与真实小胶质细胞的相似程度。通过这一过程，他们鉴定出一种由六种 TF 组成的强效混合物，能够超快速地生成小胶质细胞样细胞。他们的研究成果发表在 《Nature Communications》上。

“我们在此将转录因子库作为一种平台技术，在合成生物学范式中不断推进。通过将其与单细胞RNA数据驱动的分析和反复优化相结合，我们成功地在培养皿中构建出了备受追捧的人类小胶质细胞，”Church说道。“这种细胞分化方法可以为脑部疾病相关的研究开辟许多途径，并带来新的治疗前景。同样重要的是，它还可以应用于构建其他难以获取且具有治疗相关性、需要复杂转录方案的细胞类型。”Church同时也是哈佛大学医学院的遗传学教授，以及哈佛大学和麻省理工学院的健康科学与技术教授。

类器官的起源

2021年，共同作者Alex Ng博士和Parastoo Khoshakhlagh博士创建了一个包含1,732个人类转录因子及其变体的综合库，这是TFome TM 平台技术的重要组成部分，并鉴定出能够生成特定细胞类型的单个转录因子，这些细胞类型可能有助于加速下一代细胞疗法的生产。Ng和Khoshakhlagh与Church和前哈佛医学院研究员Cory Smith博士共同创立了初创公司 GC Therapeutics ， 旨在进一步 商业化他们的细胞工程技术，以创造下一代细胞治疗产品。在这项新研究中，Church在怀斯医学院和哈佛医学院的团队进一步提升了其TFome TM平台 的实用性 。

在威斯医学中心和哈佛医学院的 Church 团队中，对小胶质细胞的兴趣最初源于早期对实验室培养的微组织（也称为脑类器官）的研究。这些微组织重现了大脑的功能和组织特征。“在我们开发具有特定脑部疾病患者特征的人脑类器官的过程中，我们能够使用 TFome TM创建包含 iPSC 衍生的神经元细胞、少突胶质细胞、基质细胞和血管细胞的组织结构 ，但为了在研究中捕捉神经炎症的各个方面，我们还需要能够加入小胶质细胞，”共同通讯作者 、Church 领导的威斯医学中心合成生物学平台主任Jenny Tam博士说道。Church 和 Tam 与共同作者 Katharina Meyer 博士共同完成了这项研究。与其他 Wyss 研究人员合作，在他们的CircaVent药物研发平台中，利用脑类器官和 TFome TM 技术 ，用于治疗双相情感障碍等精神健康疾病。“然而，我们知道生成小胶质细胞可能需要复杂的 TF 组合，”Tam 说。

“为了利用 TFome TM体外构建人类小胶质细胞 ，我们意识到无需筛选整个库，而可以根据大量早期发育和疾病研究，从做出明智的选择开始，”文章第一作者、 Church 团队研究生Songlei Liu博士说道。“因此，我们找到了 40 种 TF，它们的诱导基因表达谱是原代人类小胶质细胞的典型特征，并设计了一种策略，在单个 iPSC 中表达其中 5 到 7 种 TF 的随机组合。”Songlei Liu是 Church 团队小胶质细胞项目的推动者，现在是 nChroma Bio 的平台技术科学家。

参考文献

Iterative transcription factor screening enables rapid generation of microglia-like cells from human iPSC