上海大学苏佳灿团队综述：类器官血管化及缺氧改善策略

类器官技术的不断进步，为生物医学研究带来了新的希望。从简单的细胞培养到复杂的三维组织模型，类器官不仅能够模拟真实器官的结构和功能，还能为疾病研究和药物测试提供更精准的平台。

然而，类器官的血管化一直是研究中的一个关键挑战。没有血管网络的支持，类器官的生长和功能会受到限制。

幸运的是，科学家们在类器官血管化技术上取得了显著进展，通过体内和体外多种策略，成功构建了功能性血管网络，为类器官的成熟和临床应用奠定了基础。

这些创新不仅推动了类器官技术的发展，也为未来的再生医学和个性化医疗带来了新的可能性。今天，就让我们一起走进类器官血管化的奇妙世界，探索这一前沿技术如何为医学研究和临床治疗带来新的希望。

文章介绍

题目：类器官血管化： 策略与应用

杂志：Advanced Healthcare Materials

影响因子：10.0

发表时间：2025年4月

#1

研究背景

Background

类器官是一种三维结构，能够复制原生组织的结构和功能，为疾病建模、药物筛选和再生医学提供了平台。然而，类器官中缺乏可灌注的血管网络是一个关键瓶颈，限制了类器官的成熟和临床转化潜力。血管化不仅支持氧气和营养物质的输送，还促进代谢废物的清除，对类器官的生长和成熟至关重要。

本综述回顾了血管化类器官的发展，包括血管生成和血管发生机制、构建策略，以及在生物医学中的应用。文章特别关注了体内和体外血管化方法的优势和局限性，并探讨了如何通过生物材料和生物工程手段改善类器官的血管化效果。

此外，文章还讨论了血管化类器官在疾病建模和治疗中的潜在应用，旨在为未来的研究提供方向，推动类器官技术在再生医学和个性化医疗中的应用。

图1

#2

研究结果

Results

1. 血管生物学

血管多样性：结构决定功能

血管的大小和结构存在差异，这种可变性对于维持正常的全身血液循环至关重要，同时也增加了工程组织复制血管网络的复杂性。

血管从微小的毛细血管到大动脉和静脉，形成等级组织，负责输送氧气、营养物质，支持废物清除和免疫细胞运输。

（1）毛细血管：专门用于高效交换

毛细血管是直径在5到10微米之间的最小血管，由单层内皮细胞构成，薄壁和小直径使其具有高渗透性和大表面积。它们在微循环中作为动脉和静脉之间的界面，促进气体、营养物质和废物的交换。

毛细血管形成复杂网络，可根据组织代谢需求在运动、伤口愈合或肿瘤生长等病理条件下扩张或收缩。

（2）小动脉和小静脉：血流和压力的调节者

小动脉和小静脉是直径在10-100微米之间的中等大小血管。小动脉通过多层结构（包括内皮细胞和平滑肌层）调节血液流动和全身血压，平滑肌层的收缩和舒张可维持组织血液流动。

小静脉壁较薄，管腔较大，负责收集毛细血管中的脱氧血液并返回静脉系统，还在炎症反应中发挥作用，为白细胞外渗提供场所，参与免疫监视和对损伤或感染的反应。

（3）动脉和静脉：体循环的结构适应

动脉和静脉是直径大于100微米的最大血管类型。动脉具有多层壁结构，包括内皮细胞、平滑肌细胞（SMC）和结缔组织，能够承受心脏泵血产生的高压，并通过调节直径来分配血液和维持血压稳态。

静脉壁较薄、管腔较大，用于低压下容纳和回流血液，其瓣膜确保血液单向流动，且静脉可作为调节血容量的储藏库。

（4）血管网络的层次结构

血管网是一个分层系统，不同层次的血管相互连接，维持生理稳态。在微血管层面，毛细血管负责血液与组织间的气体、营养物质和废物交换，其功能受小动脉和小静脉调节。

微血管与大血管（如动脉和静脉）相互依赖，动脉输送含氧血液，静脉输送缺氧血液，且两者功能受微血管系统影响。不同血管水平间的反馈机制参与全身循环和组织灌注的维持。从组织工程角度看，重建整个血管网络及其调节机制至关重要。

参与血管形成的细胞的作用

（1）内皮细胞（EC）

内皮细胞是血管内壁的主要细胞类型，调节物质交换、免疫反应和血液组织屏障的完整性。在类器官模型中，内皮细胞有助于建立初始血管结构和功能性血流。它们在紧密连接形成中起关键作用，特别是在血脑屏障和肾小球等特殊区域。

不同器官中的内皮细胞表现出特殊功能，如心脏中的EC调节血流，大脑中的EC形成血脑屏障，肝脏中的窦状血管内皮细胞调节营养物质和毒素的加工，胎盘中的造血EC具有自我更新能力，肾脏中的EC维持有效过滤，主动脉中的EC参与主要血管功能，肺中的EC支持气体交换，骨骼肌中的EC调节免疫细胞运输，胰腺中的胰岛毛细血管内皮细胞增强胰岛素分泌，骨髓中的内皮细胞调节造血（图2）。

图2

（2）其他支持细胞

SMC在血管壁内形成同心层，调节血管张力和血流，为血管承受血压提供机械支持。周细胞稳定内皮细胞网络，促进血管成熟，调节血流和血管通透性，参与血脑屏障完整性。

成纤维细胞和外表皮细胞支持血管生长和重塑，产生ECM成分，维持血管机械完整性。巨噬细胞和其他免疫细胞通过分泌生长因子和细胞因子促进血管形成，参与血管重塑和修复。

（3）主要血管细胞的谱系

血管细胞的分化，包括EC、SMC和周细胞，是形成功能性血管的必要条件。这些细胞起源于中胚层祖细胞，遵循由特定信号级联调节的不同发育途径。

内皮细胞的分化始于成血管细胞，经过血管母细胞和成血管细胞阶段，最终成熟为表达VE-cadherin和CD31的内皮细胞。平滑肌细胞的分化从血管祖细胞到平滑肌祖细胞（SMP），再到成熟的SMC，受Notch、TGF-β和PDGF-BB信号通路的调控。

周细胞与SMC有共同起源，受PDGF-BB通路调控，表达PDGFR-β、NG2和α-SMA等标志物，参与稳定内皮细胞和调节血脑屏障。

成纤维细胞分化主要来自中胚层祖细胞，通过间充质细胞阶段，获得包括CD90、α-SMA和COL1A1在内的标记，在伤口愈合和组织重塑中发挥关键作用（图3）。

图3

血管生成和血管新生

（1）胚胎和成体组织中的血管发生

血管发生是内皮祖细胞形成新血管的过程，主要在胚胎发生期间发生。在胚胎中，中胚层细胞分化为成血管细胞，进一步发育为内皮细胞，结合形成初级毛细血管丛，这是第一个功能性血管网络，为后续血管重构提供基础。信号分子如VEGF、FGF和BMP是这些分化和成熟过程的关键驱动因素。

在成人中，血管发生参与组织修复和再生，骨髓来源的内皮祖细胞被动员到血流中，响应缺血或损伤组织释放的信号，参与新血管的形成，支持组织修复（图4A-B）。

图4

（2）血管生成及其机制

血管生成是指在成人中已有血管形成新血管的过程，主要发生在组织修复或病理条件下，如肿瘤进展和慢性炎症。

它包括五种模式：萌芽性血管生成，由尖端细胞引导内皮细胞迁移，依赖VEGF-A梯度；肠套激血管生成，通过组织柱扩张血管网络，依赖剪切应力；凝聚血管生成，通过毛细血管融合重塑血管丛；血管选择，肿瘤细胞劫持宿主脉管系统；血管生成模拟，肿瘤细胞形成无内皮通道。

这些机制在生理修复和病理进展中表现出时空和分子的串扰，塑造血管的异质性（图4C-E）。

（3）细胞因子在血管形成中的作用

血管形成和成熟由多种细胞因子和信号通路协调，调节血管发生和血管生成。这些因素不仅启动血管形成，还确保血管网络的稳定性和整合。代谢中间体（如乳酸）、机械传感器（如YAP/TAZ）和外泌体等新兴调节因子也参与血管可塑性的改善。

血管形成通常在缺氧条件下开始，激活VEGF通路，其中VEGF-A与VEGFR-2结合，促进内皮细胞增殖、迁移和管形成。缺氧诱导因子1（HIF-1）通过上调VEGF促进血管形成。其他生长因子如FGF-2和SDF-1也参与内皮细胞的扩张和分化。

TGF-β1通路招募周细胞和SMC以稳定血管，而血管生成素-Ang/Tie系统在血管成熟和重塑中起作用。Notch信号调节内皮细胞的分化和空间排列，确保血管结构的有序性。在病理条件下，如肿瘤血管生成，细胞因子如PDGF和MCP-1发挥重要作用，促进血管稳定和重塑。

2. 类器官血管化的成分

种子细胞：血管网络形成的基础

（1）造血干细胞（HSC）

HSC可生成血管祖细胞，如内皮祖细胞，来源包括骨髓、脐带血或多能干细胞。在类器官系统中，HSC展现出促进血管化的潜力。

Low等人发现HSC衍生的肾元祖细胞亚群可促进肾类器官的血管形成。Wu等人的研究显示，骨髓来源的HSC与间充质干细胞（MSC）在3D水凝胶中共培养时，显著增强骨髓类器官的血管网络形成，强调了HSC和MSC在促进功能性血管化方面的协同潜力。

Jin等人则利用HSC衍生的内皮祖细胞（EPC）促进肝类器官的血管生成，进一步证明了HSC在不同器官类型血管化中的多功能性。

（2）MSC

MSC是多能祖细胞，可分化为周细胞、间充质细胞和基质细胞，对血管结构和功能完整性至关重要。MSC通过分泌旁分泌因子增强血管生成和内皮稳定性。

研究表明，将MSC纳入胶原基水凝胶系统可增强骨髓类器官的血管网络形成。MSC还促进皮肤类器官中毛细血管样结构的形成，并在水凝胶基质中共培养中支持内皮细胞分化，增强血管化。

此外，MSC与EC共培养可促进脑类器官中功能性血管网络的形成，提升其模拟脑疾病和组织再生的潜力。

（3）多能干细胞（PSC）

PSC包括胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC），可分化为内皮细胞、平滑肌细胞和血管周围细胞，为血管网络形成提供必要成分。

研究表明，PSC在生成血管化类器官模型中具有广泛应用，如肾、肝、脑和心脏类器官中成功构建功能性血管网络，增强了这些模型在疾病研究和治疗策略开发中的潜力。

（4）其他种子细胞选择

除了常见的干细胞类型，其他种子细胞也为血管化类器官工程提供了独特优势。脐带血或iPSC来源的EPC能分化为成熟的EC，在耐缺氧血管发生方面表现出色，已在心脏和肝脏类器官中得到证实，但其应用受限于较差的增殖能力。

组织特异性祖细胞，如肝窦内皮细胞和肾小球祖细胞，保留了器官型血管生成特征，能够产生具有特定功能的血管，但其临床应用受到侵入性分离方法的限制。

肿瘤相关基质细胞，包括肿瘤来源的内皮细胞和癌相关成纤维细胞（CAF），通过分泌VEGF和IL-6来模拟病理性血管生成，可用于研究胶质母细胞瘤和胰腺癌模型中的肿瘤-血管相互作用。

空间设计：为自组织准备组织

（1）微血管类器官的构建

在微尺度（约500微米）下，细胞能够自组织成紧密聚集体，形成复杂的毛细血管网络。这一过程通过细胞间相互作用和机械化学信号通路介导，促进内皮细胞的迁移、排列和管腔形成。

研究表明，最佳的细胞播种密度和支持细胞（如周细胞和成纤维细胞）的结合对于建立稳定的微血管结构至关重要。Nguyen等人的研究指出，VEGF和基质刚度在指导内皮细胞迁移和排列中起重要作用。

细胞播种密度不足会导致毛细血管不完全形成，而密度过高则会损害营养物质扩散和管腔通畅。支持细胞的结合通过旁分泌信号传导和ECM重塑增强血管稳定性，防止血管退化。

（2）小型微球系统的发展

在500微米到1毫米的尺度上，基于微球的方法因其较高的表面积体积比和良好的空间控制而具有优势。这些微球由生物相容性材料制成，通过油包水乳液技术制造，作为组织组装的模块化构建块，能够形成相互连接的微血管网络。

微球的物理化学性质，包括表面修饰和降解动力学，可以精确调节血管的发育和成熟。研究表明，定制表面化学成分的微球能显著增强内皮细胞的粘附和发芽，而生物相容性材料（如聚乳酸-羟基乙酸，PLGA）的降解动力学直接影响血管成熟和整合的时间。

（3）大规模血管化类器官构建

厘米级血管化类器官的发展对临床应用至关重要，需要借助类器官生物打印技术实现精确的空间控制。先进的打印技术，如牺牲生物墨水和多材料打印策略，促进了分层血管网络的生成，包括小动脉样和小静脉样结构，并确保功能性灌注。

此外，流动动力学的计算模型用于优化支架设计和血管功能。这种多尺度空间设计方法为研究血管化类器官的发育提供了全面框架，不同尺度面临不同的技术挑战和优化机会。

生物环境控制：模拟体内复杂性

当前血管诱导策略主要依赖VEGF、FGF和Ang等细胞因子，但忽略了时空调节和器官特异性代谢串扰。例如，肝类器官需要PDGF-BB/EGFL7信号，脑类器官需要VEGF/NETRIN-1梯度。

Hagelaars等人的研究显示，优化的血管分泌因子序列显著改善了肾类器官的毛细血管床组织。未来研究需整合多组学见解，设计适应性细胞因子混合物，实现生理分级血管化。

细胞外基质（ECM）通过模拟天然ECM的生物材料（如胶原蛋白、层粘连蛋白和去细胞外基质，dECM）促进血管结构形成。不同胶原蛋白亚型通过特定机制影响血管化，层粘连蛋白增强内皮细胞迁移，dECM水凝胶支持内皮细胞组织和成熟血管网络形成。

合成环境控制：工程外部调制器

（1）通过生物材料调节细胞外源性因子

生物材料是调节内皮细胞行为（如粘附、迁移和分化）的重要工具，常用于模拟ECM并为血管网络形成提供必要线索。

例如，Zhao等人利用基于钙粘蛋白的合成生物材料增强细胞间粘附，促进内皮细胞排列和毛细血管样结构形成。Brown等人则设计了用RGD肽功能化的聚乙二醇（PEG）基水凝胶，增强内皮细胞粘附和迁移，促进血管生成。

（2）工程流体微环境：灌注和流量控制

灌注是体内血管化的一个关键因素，通常通过微流体系统在体外模拟血流和剪切应力。Wu等人开发的微流体系统将EC集成在水凝胶基质中，模拟剪切应力，为EC的排列和管状网络形成创造了有利条件。

研究表明，灌注产生的剪切应力增强了内皮细胞连接的完整性，促进了强健血管网络的发展。Kim等人进一步探索了在微流体系统中使用PEG基水凝胶设计可渗透通道，以支持营养物质和氧气通过EC网络的连续流动。

这种方法显著提高了类器官模型中血管结构的存活和成熟，强调了灌注在工程组织中功能性血管系统发展中的重要性。

（3）机械刺激：促进血管形态发生

机械力（如剪切应力、张力和循环拉伸）在调节内皮细胞行为和促进血管形态发生中起着关键作用。内皮细胞在机械力作用下沿血流方向排列，形成管状结构。

Voges等人通过微流控装置施加可控剪切应力，发现这种刺激增强了内皮细胞的排列和迁移，加速了血管网络的形成。Chen等人则通过循环拉伸模拟血管机械力，发现其改善了内皮细胞增殖，促进了稳定、成熟血管的形成。

这些研究表明，机械提示对于增强工程组织中血管网络的稳定性和成熟至关重要。

（4）电刺激：促进血管生成和血管成熟

电刺激已被证明能显著影响内皮细胞的迁移、增殖和管形成，促进血管生成和成熟。Liu等人通过在水凝胶中施加直流电场，发现内皮细胞的排列和管形成显著增强，电场刺激内皮细胞向血管生成部位迁移，加速血管网络的形成。

Sun等人利用电活性材料在组织工程构建体中产生电场，发现电刺激不仅加速了内皮细胞的增殖，还改善了血管网络的功能成熟。

这些研究表明，电信号是控制内皮细胞行为和改善类器官模型中血管化的有力工具。

（5）矩阵结构和生物物理性质

近期研究通过优化胶原支架的结构和组成，显著提升了类器官的血管化效果。Kozlowski等人的研究显示，dECM在维持器官特异性结构方面优于传统Matrigel。

基于此，Gong等人开发了TRACE技术，可快速制造模拟体内血管周围基质的胶原纤维束，促进内皮细胞迁移和管腔形成。Wen等人通过调整fibrin-Matrigel共凝胶比例，实现了肠道类器官的自主血管化。

这些工程化的胶原支架不仅改善了营养供应，还通过微环境异质性调节干细胞行为，为构建复杂类器官模型提供了新策略。

3. 类器官血管化策略（图5）

图5

体内血管化策略

（1）原位血管形成

原位血管化是将类器官直接植入目标组织，使其与宿主血管网络结合，促进功能性血管网络发展，确保移植组织存活和功能。宿主组织提供血管生成信号和机械刺激，对血管生长和吻合至关重要。

这种方法适用于肝、肾、神经系统等复杂组织，其中血管网络整合是类器官存活和功能的关键。例如，血管化的脑类器官成功植入免疫缺陷小鼠大脑，形成稳定灌注结构并与宿主血管建立功能连接。

该技术也应用于肝类器官，促进血管化肝组织形成，改善肝细胞成熟和肝脏功能，用于疾病建模和药物测试。

（2）异位预血管化

异位预血管化是将类器官植入高度血管化的非目标组织（如皮下或肌肉），使其在移植到最终目标部位前形成功能性血管网络。这种方法为类器官提供更受控的成熟环境，提高其在移植到血管较少或缺血组织时的存活率和整合性。其关键优势是能在移植前建立强大血管网络，对大型或复杂类器官至关重要。

例如，肾类器官在移植到肾组织前先在皮下组织预血管化，改善了移植后的功能和整合。类似地，心脏类器官在移植到心脏前先植入肌肉组织预血管化，显示出增强的整合和更好的存活率。

预血管化后，类器官可被重新定位到最终目标部位，其预先建立的脉管系统有助于与宿主组织的有效整合，并减少移植后缺血，促进类器官存活和功能。

体外血管化策略

（1）通过共培养的自我血管化

自我血管化通过将类器官与内皮细胞和支持细胞（如间充质干细胞、周细胞和成纤维细胞）共培养，促进类器官内血管网络的发育。内皮细胞在适当的生长因子、物理线索和细胞成分下具有自组织成血管样结构的能力。

例如，利用分化为内皮细胞和周细胞的人类PSC，在I型胶原和Matrigel基质中形成了具有管腔结构的复杂血管网络。血管生成生长因子如VEGF和FGF，结合特定培养条件（如控制氧张力和营养梯度），支持毛细血管样网络的发展，增强类器官的血管供应。

这一策略已被用于开发血管化的脑类器官，模拟血脑屏障的形成，并用于研究胶质母细胞瘤和神经退行性疾病，证明了共培养系统在改善血管化和类器官功能方面的潜力。

（2）支架辅助血管化

支架辅助血管化利用生物材料（如胶原蛋白、明胶、透明质酸等）为内皮细胞提供结构和生化线索，促进其形成血管网络。例如，3D打印的明胶纤维蛋白微芯片结合流体剪切应力可增强肾类器官的血管化。

支架还可加载血管生成因子（如VEGF、FGF）模拟生理环境，提升血管化效果。肾皮质来源的dECM能优化肾类器官的血管化和成熟。具有可控刚度和孔隙度的生物相容性支架有助于内皮细胞排列，且可逐渐降解，实现与宿主组织的融合。

4. 血管化类器官的应用

疾病建模和机制探索

（1）糖尿病并发症和代谢综合征

糖尿病血管病变是肾衰竭和视网膜病变的主要原因，已通过源自人类多能干细胞（hPSC）的血管类器官（BVO）进行建模。在高血糖条件下BVO表现出糖尿病微血管病变的特征，如周细胞脱离、内皮基底膜增厚和毛细血管密度降低。

研究发现，结缔组织生长因子（CTGF）下调是内皮-周细胞相互作用的关键介质。补充CTGF可以恢复糖尿病BVO的周细胞覆盖和血管稳定性，显示出治疗潜力。

此外，血管化的肝类器官在脂毒性和炎症刺激下可模拟非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），表现为脂肪变性、肝细胞球囊化和窦内皮细胞（SEC）激活。SEC分泌的IL-6和TNF-α加重肝细胞损伤，而FXR激动剂通过调节内皮-肝细胞串扰减少脂肪变性，这些模型有助于识别内皮源性炎症介质作为NAFLD进展的驱动因素（图6）。

图6

（2）神经血管疾病和血脑屏障功能障碍

具有完整血管系统的脑类器官揭示了卒中病理和神经血管单元（NVU）功能障碍。Shi等人通过氧葡萄糖剥夺（OGD）复制缺血性卒中表型，发现MMP-9上调是血脑屏障分解的关键驱动因素，而MMP抑制剂可恢复屏障完整性。

脑海绵状血管瘤（CCM）由CCM1/2/3突变引起，其模型显示RhoA/ROCK信号失调导致内皮细胞凋亡和血管发芽，ROCK抑制剂可使血管形态正常化。

Bergmann等人研究发现，层流上调紧密连接蛋白，而湍流诱导VEGF-A分泌和屏障泄漏，揭示了高血压相关神经血管损伤的机制。

（3）癌症生物学和转移生态位

血管化的肿瘤类器官通过模拟肿瘤与基质、免疫和血管的相互作用，推动了肿瘤学研究。

胰腺癌类器官与内皮细胞和癌症相关成纤维细胞共培养，形成可渗透的血管网络，揭示了CAF来源的TGF-β1诱导内皮细胞分泌CXCL12，促进肿瘤细胞内渗和肝脏转移。抑制CXCR4可显著减少转移，凸显了该平台在药物发现中的价值。

胶质母细胞瘤（GBM）类器官显示，内皮细胞分泌的MYDGF激活肿瘤细胞中的STAT3，促进增殖和化疗耐药，而敲除MYDGF可使肿瘤对化疗敏感。

结直肠癌（CRC）类器官表明，肿瘤内皮细胞上调的ET-1激活CRC细胞中的YAP/TAZ信号，赋予对5-氟尿嘧啶的耐药性，而ET受体拮抗剂可逆转这种耐药性，强调了基质靶向治疗的重要性。

（4）皮肤代谢紊乱和皮肤病理

脂肪类器官平台能够模拟代谢综合征中微血管功能失调与脂肪细胞脂质失调之间的动态相互作用，而皮肤类器官则可以重现银屑病和糖尿病性皮肤病中的病理性血管生成及表皮屏障缺陷。

这两种类器官模型都可用于研究血管重塑如何驱动组织间的慢性炎症和纤维化，并支持对微血管介导的疾病进展进行患者特异性的遗传/表观遗传分析（图7）。

图7

药物开发和个性化医疗

（1）高通量毒性筛选

血管化肾类器官改变了肾毒性测试，Homan等在微流控芯片中培养肾类器官，顺铂暴露诱导的小管损伤与患者临床活检数据重叠。Tekguc等用血管化肝类器官筛选化合物，与临床肝毒性结果高度一致。

血脑屏障组装体助力中枢神经系统药物开发，Bergmann等整合iPSC衍生的BBB类器官到高通量平台，评估神经活性化合物，发现达沙替尼意外穿透血脑屏障，后在患者中证实。

（2）患者特异性治疗验证

Xu等从20例转移性乳腺癌患者诱导的iPSC中生成血管化类器官，保留肿瘤特征。对30种靶向治疗筛选显示，HER2阳性类器官对T-DM1敏感，ER阳性模型对CDK4/6抑制剂敏感，且发现肿瘤EC分泌的FGF2是PI3K抑制剂耐药的驱动因素，可通过FGFR1敲低规避。

在囊性纤维化中，具有可灌注血管的气道类器官指导CFTR调节剂选择，测试结果与患者肺活量测定数据一致。

再生医学与组织工程

（1）移植与宿主整合

人肾类器官通过基因诱导的内皮生态位实现功能血管网络的自组装，促进足细胞成熟并诱导肾素表达细胞出现，移植实验表明工程血管可与宿主循环系统吻合。

Yang等利用3D生物打印技术设计心脏类器官，移植到梗死大鼠心脏后，类器官与宿主冠状血管结合，使射血分数恢复25%，并减少疤痕大小（图8）。

图8

（2）宿主血管成熟的生物工程策略

嵌入肾dECM的肾类器官形成类似人肾小球的结构，具备裂隙状膈膜和相当的菊粉滤过率（图9）。Xu等设计的3D打印血管支架支持脑类器官氧气扩散，减少坏死，助力丘脑皮质组装体生成。

尽管血管化骨类器官的完全实现仍具挑战，但近期研究为构建功能性血管化骨类器官提供了基础策略，强调了成骨与血管生成结合的重要性。Yao等和Ma等的研究分别通过工程外泌体和纳米材料促进MSC分化、血管重塑及成骨基因表达。

Chiesa等利用生物3D打印技术制造的支架可形成毛细血管样网络和成骨支持。血管化骨类器官有望应用于修复大骨缺损和治疗缺血性骨坏死，克服传统骨移植的限制。

图9

#3

研究结论

Conclusion

尽管类器官血管化技术已经取得了显著进展，但要实现稳定、可扩展且功能完备的血管化网络，仍面临诸多挑战。

体内策略依赖于宿主环境来支持血管网络的形成，这在整合性和免疫兼容性方面存在不确定性；而体外方法虽能提供更精准的控制，但在重现生理相关性和长期功能性方面仍有待提高。

此外，如何在大型构建物中实现均匀的氧气和营养物质供应，以及如何确保血管网络的长期稳定性和功能性，都是亟待解决的问题。

未来，生物材料工程、动态培养系统和基因编辑技术的发展将是攻克这些挑战的关键。通过开发能够模拟天然血管系统特性的生物材料，利用微流控平台优化氧气和营养物质的输送，以及借助基因编辑技术精确调控血管化途径，我们有望在类器官血管化领域取得更大突破。

这些进步将为再生医学、个性化药物筛选和体外疾病建模带来深远影响，推动类器官技术从实验室走向临床应用，为患者带来新的治疗希望。

参考文献

Gao Q, Wang J, Zhang H, Wang J, Jing Y, Su J. Organoid Vascularization: Strategies and Applications. Adv Healthc Mater. 2025 Apr 26:e2500301. doi: 10.1002/adhm.202500301.