【Small】医科院药物所王锐院士/胡宽研究员团队：

两款近年来批准的放射性药物 [ 177 Lu]DOTATAT E 和 [ 177 Lu]PSMA -617 在肿瘤临床 治 疗中取得了令人振奋的成绩。其中，用于去势抵抗前列腺癌治疗的 [ 177 Lu]PSMA -617 在 2024年以达到13.92亿美元的销售额，成为 全球 首个核药领域的 “重磅炸弹药物”。 现今核药研发势头火热，基于已上市核药的成功经验，高亲和力、高摄取以及低毒性的多肽载体开发已成为核药研发的重要方向之一。

运用精准的化学修饰优化多肽核药的成药性质是获取高价值多肽核药载体的重要手段。聚乙二醇化修饰作为核药研发中常用的化学修饰策略，不仅能够提升核药在体内的生物半衰期，从而提高药物利用度；聚乙二醇修饰还能够改善多肽核药的水溶性，优化多肽的药代动力学性质。迄今，已有大量聚乙二醇修饰多肽核药的研究被报道，多款处于临床二 /三期的核药也成功使用了聚乙二醇修饰策略。

值得指出的是，尽管关于聚乙二醇修饰调控多肽核药活体性能的研究屡见不鲜，但是，该领域还存在诸多知识盲区亟待阐明，如：（ 1）聚乙二醇作为连接子时，其长度如何影响多肽核药的活体性能？（2）利用多臂聚乙二醇偶联多个多肽分子时，其拓扑结构如何决定多肽核药的活体命运？（3）何种物理化学因素决定了聚乙二醇修饰多肽的活体命运？

鉴于聚乙二醇修饰多肽核药的普遍性以及重要性，系统阐明聚乙二醇结构与多肽核药性能之间的关系，揭示生物现象背后的物理化学规律，对于未来更加理性设计聚乙二醇修饰多肽核药，促进多肽核药的研发效率和临床转化，具有重要的科学意义。

近期， 中国医学科学院 /北京协和医学院药物研究所 王锐院士/胡宽研究员 团队， 系统研究了不同长度 PEG链以及不同拓扑结构的PEG分子修饰对多肽核药的体内肿瘤摄取、肿瘤治疗效果、药物代谢以及各器官分布的影响。通过对聚乙二醇化多肽核药的物化性质与肿瘤摄取或代谢表型之间进行相关性分析，详细阐明不同类型聚乙二醇化修饰如何影响药物的体内命运，有望为未来更高效的聚乙二醇化修饰核药研发提供理论指导。 相关工作发表在《 Small 》期刊（ IF=12.1），题目为“Precise PEGylation Modulates the in Vivo Fate of Peptide Radiopharmaceuticals”，并被遴选为“frontispiece（ 卷首插图 ） ”。

作者首先利用不同链长的 PEG（PEG 3 、 PEG 10 、 PEG 20 ）修饰 CD133靶向多肽CM，发现PEG 10 修饰的 CD133靶向多肽核药在肿瘤部位的滞留效果最佳，而更短（PEG 3 ）或更长链长（ PEG 20 ）的 PEG修饰均会导致肿瘤摄取降低。这一结果表明，在多肽核药研发中，PEG链长度需精确优化，过长可能阻碍靶标结合，而过短则无法有效增强药物稳定性（ 图 1 ）。该研究同时通过动态以及长时序的 PET/CT扫描和生物分布研究，分析了不同链长PEG修饰的多肽核药的代谢特征，并通过系统的相关性分析，解析了多种物化性质对多肽核药在包括肝脏、肾脏、心脏、血液、肺、胰腺以及脾脏中的摄取与滞留的关系（ 图 2 ）。

图 1. 不同链长PEG修饰对CD133靶向多肽核药的体内肿瘤摄取研究。

图 2. 不同链长PEG修饰对CD133靶向多肽核药的体内代谢特征研究以及相关性分析。

此外，作者进一步探究了 PEG的拓扑结构对PD-L1靶向多肽核药的体内命调控关系。通过对比单臂、4臂和8臂PEG分子修饰的多肽核药，发现多臂PEG修饰虽能提高肿瘤富集程度，但会改变药物的药代动力学特性。例如，8臂PEG修饰的多肽核药[ 64 Cu]QM-2311具有较高的肿瘤摄取以及显著延长的肿瘤滞留时间，但是其正常器官摄取也有显著提升，可能导致药物的安全性隐患（图3）。进一步探究多臂PEG分子拓扑学结构对多肽核药的药代动力学影响因素，阐明其对多肽核药诊疗一体化综合效能的贡献。结果发现，多臂数量与多肽核药的心脏和肝脏摄取呈正相关（图4）。

图 3. 不同拓扑结构PEG修饰对PD-L1靶向多肽核药的体内肿瘤摄取研究。

图 4. 不同链长PEG修饰对CD133靶向多肽核药的体内代谢特征研究以及相关性分析。

作者进一步探究了 8臂聚乙二醇修饰的PD-L1多肽核药的肿瘤治疗效果及药物毒性。结果显示，相比较于极具潜力的BMS公司研发的PD-L1靶向核药[ 64 Cu]WL-12，8臂PEG修饰的多肽核药[ 64 Cu]QM-2311具有更显著的肿瘤抑制效果，并且未产生明显的体内毒性（图5-图6）。这一发现提示了聚乙二醇化修饰在多肽核药研发中的重要意义，有望实现在不损失核药安全性的前提下，有效提升核药的诊断和治疗效能。

图 5. [ 64 Cu]QM-2311的体内治疗效果研究。

图 6. [ 64 Cu]QM-2311的体内安全性分析。

该研究的核心贡献在于揭示了 PEG结构参数（长度、拓扑结构、连接位点）对多肽核药体内命运调控的多重影响，为未来药物设计提供了关键指导。PEGylation并非简单的“修饰即优化”，而需根据具体靶点和治疗需求进行精准调控。未来，结合计算模拟和AI辅助设计，有望进一步加速高效低毒PEG化放射性药物的开发。

中国医学科学院药物研究所 王锐院士、胡宽研究员、张思琪助理研究员 以及日本国立量子科学技术研究开发机构的 张明荣教授 为本论文共同通讯作者， 硕士研究生申婕婷 和 助理研究员张思琪 为本论文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、北京市自然科学基金等项目资助。