文艺复兴：逆转三阴性乳腺癌免疫治疗耐药的新角色

三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗效果不佳。近年来，激活人体自身抗癌免疫力的程序性死亡蛋白PD-1抑制剂对少数三阴性乳腺癌患者已经取得持久疗效，但是对多数三阴性乳腺癌患者原发耐药或者继发耐药。寻找新的分子机制进而逆转免疫治疗耐药，并有效评定其对人体的有效性和安全性，是三阴性乳腺癌免疫治疗领域的核心难题，了解错综复杂的肿瘤微环境及其对治疗的影响，有助于启动验证概念的临床试验。 2025年6月25日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表 复旦大学附属肿瘤医院吴松阳①、金希①、刘引①、王子彧、左文佳、马丁、肖毅、傅彤、肖玉铃、陈力、刘西禹、范蕾、王中华、沈敏洪、柴文君、邵志敏 ✉️ 和江一舟 ✉️ 、复旦大学生物医学研究院刘荣花 等学者的基础转化研究成果，首次发现大家熟悉的 肥大细胞 能够成为 逆转三阴性乳腺癌免疫治疗耐药的新角色 ，利用一种 抗过敏老药 可以促进其功能、激活抗癌免疫力，作者并将该基础研究发现转化为二期临床试验： 文艺复兴 。 Renaissance (NCT05076682) : Reverse Triple Negative Immune Resistant Breast Cancer 肥大细胞 属于人体免疫细胞，不过其广为人知的传统角色是受到寄生虫或过敏原刺激以后，释放炎症因子，并吸引其他免疫细胞，共同产生 过敏反应 。近年来，对于肥大细胞的抗肿瘤免疫作用，既往研究结果有好有坏、互相矛盾。为了解决这些相互矛盾的既往研究结果，本研究作者认为有必要摆脱 全部肥大细胞都扮演相同角色的传统观念 ，并提出 不同的肥大细胞具有不同角色和多种功能的新概念 。此外，必须探究肥大细胞的不同角色是否与PD-1抑制剂疗效有关、是否仅仅作为生物学指标还是对该过程发挥因果作用。 本研究采用 反转化模式 ，首先利用人工智能技术对复旦大学附属肿瘤医院 44例 三阴性乳腺癌患者治疗前肿瘤标本的单个细胞全部基因转录测序数据进行整合分析，揭示患者体内肥大细胞不同角色与PD-1抑制剂治疗临床获益存在关联，再对 484例 三阴性乳腺癌患者进行独立平行验证，表明只有乳腺组织 肥大细胞中的抗原呈递肥大细胞 越多，PD-1抑制剂疗效越好。 随后，通过转基因小鼠功能实验，发现抗原呈递肥大细胞主要位于 肿瘤微环境中的三级淋巴样结构与淋巴样聚集 ，能够高效地进行 抗原呈递和交叉呈递 ，并表达共刺激分子。有选择地抑制肥大细胞的抗原呈递作用，可以抑制抗肿瘤免疫细胞。已被研发整整60周年的抗过敏老药 色甘酸钠 能够稳定肥大细胞、激活抗原呈递肥大细胞诱发抗肿瘤细胞免疫，并增强肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性，从而克服免疫治疗耐药。 最后，全球首个乳腺癌领域逆转免疫治疗耐药的二期临床试验于2022年6月29日至2023年2月21日从复旦大学附属肿瘤医院入组PD-1抑制剂治疗无效的晚期三阴性乳腺癌女性患者 10例 ，给予 色甘酸钠鼻喷雾剂 联合PD-1抑制剂 卡瑞利珠单抗 为基础的免疫治疗方案，确认客观缓解率达 50.0% ，相比经典方案提高近4倍，而且安全性良好。 因此，该研究结果表明，肥大细胞对癌症免疫控制具有关键作用，将抗原呈递肥大细胞作为靶点，利用抗过敏老药色甘酸钠，有望克服PD-1抑制剂耐药，故有必要进一步开展多中心大样本随机对照三期临床试验进行验证。该研究瞄准临床痛点，关注肿瘤生态，构建临床→基础→临床的反转化模式，打通机制研究到临床应用的壁垒，为肿瘤精准免疫治疗带来概念进步，并将直接影响临床治疗，为三阴性乳腺癌精准免疫治疗再添新策略。 对此， 西班牙纳瓦拉大学和英国牛津大学的免疫学家 发表同期报道： 抗原呈递肥大细胞是乳腺癌免疫治疗的新角色 。从临床角度看，研究这些新发现的肥大细胞生物标志物能否用于筛选可能对免疫治疗获益的三阴性乳腺癌患者将意义非凡，评价这些发现能否扩展至乳腺癌以外的其他实体肿瘤也至关重要。该二期临床试验样本量有限，仅10例患者，虽然足以验证概念，但是无法精确评定新治疗组合的疗效指标，三期临床试验结果令人翘首以盼。总体而言，该研究最引人注目的新认识是一部分肥大细胞能够非常有效地将从肿瘤细胞捕获的抗原呈递给抗肿瘤免疫细胞，并且这种功能可以用于临床治疗。这一概念对于免疫学领域具有广泛的意义，可能有助于了解自身免疫和移植排斥的发病机制以及抗病毒反应和疫苗接种，所有这些都为确定治疗可针对的机制提供了机会。该研究是改变游戏规则的研究，以观察到的关联为基础定义免疫学机制，最终（至少在目前）成功地将一种抗过敏老药重新用于肿瘤治疗。 Nat Med. 2025 Jun 25. IF: 50.0 Mobilizing antigen-presenting mast cells in anti-PD-1-refractory triple-negative breast cancer: a phase 2 trial. Song-Yang Wu, Xi Jin, Yin Liu, Zi-Yu Wang, Wen-Jia Zuo, Ding Ma, Yi Xiao, Tong Fu, Yu-Ling Xiao, Li Chen, Xi-Yu Liu, Lei Fan, Zhong-Hua Wang, Minhong Shen, Ronghua Liu, Wen-Jun Chai, Zhi-Ming Shao, Yi-Zhou Jiang. Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai, China; Shanghai Academy of Natural Sciences (SANS), Fudan University, Shanghai, China. The central challenge in triple-negative breast cancer (TNBC) immunotherapy is to identify novel mechanism-derived strategies for anti-programmed death-1 (PD-1) resistance and efficiently assess their efficacy and safety in humans. Understanding the intricate heterogeneity of the tumor microenvironment and its impact on treatment could guide the initiation of proof-of-concept clinical trials. Here, integrating single-cell transcriptome of 44 treatment-naive patients with TNBC, we unveiled an association between intrapatient mast cell heterogeneity and clinical benefit of PD-1 blockade. Upon independent parallel validation in 484 patients with TNBC, high levels of breast tissue antigen-presenting mast cells (apMCs) were associated with enhanced anti-PD-1 efficacy. Mechanistically, apMCs largely located within tertiary lymphoid structures and were efficient in performing presentation and cross-presentation of antigens and expressed co-stimulatory molecules. Conditional deletion of antigen-presenting machinery in mast cells dampened tumor-reactive T cells. A widely prescribed allergy medication, cromolyn, was identified to mobilize apMC-mediated T cell immunity and sensitize tumors to PD-1 blockade. We subsequently initiated a phase 2 clinical trial in female patients with anti-PD-1-refractory metastatic TNBC. Here we report the results of the cromolyn arm (cromolyn plus anti-PD-1 backbone). The prespecified primary endpoint of this arm was met, with a confirmed objective response rate of 50.0%. Our study defines a crucial role of mast cells in cancer immune control, identifies an apMC-directed approach to overcome anti-PD-1 resistance and highlights a reverse-translational framework that offers conceptual advances in precision immuno-oncology with direct implications for clinical therapy. DOI : 10.1038/s41591-025-03776-7 Antigen-presenting mast cells are new players in breast cancer immunotherapy. Carlos Luri-Rey, Alvaro Teijeira, Ignacio Melero. Cima Universidad de Navarra, Pamplona, Spain; Navarra Institute for Health Research (IDISNA), Pamplona, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Madrid, Spain; Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain; University of Oxford, Oxford, UK. A new study identifies a novel subset of mast cells that cross-present tumor antigens in patients triple-negative breast cancer — and a pilot clinical trial shows how these can be exploited in immunotherapy strategies. DOI : 10.1038/s41591-025-03740-5

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