蛇毒之毒

据世界卫生组织数据，全世界每年有500多万人被蛇咬伤，其中约有一半受到蛇毒的侵害，8.1万-13.8万人因此死亡，另有超过40万人留下严重或永久性的残疾。中国每年被毒蛇咬伤的人数也超过20万，死亡或致残人数10%以上。被毒蛇咬伤后容易致死致残，关键原因是毒蛇牙齿中含有致命的蛇毒。面对致命的蛇毒，科学家不仅正在开发更高效的抗蛇毒药物，也正在将致命的蛇毒转变为救命的药物。

多种毒素

如果有人不幸被蛇咬伤，好消息是大多数蛇类并没有毒。目前，全世界已知蛇类大约有4000种，其中有毒的蛇类约400种，致命毒蛇种类仅约有200种。中国有200多种蛇类，大多分布在长江以南地区，其中40多种有毒，以银环蛇、眼镜王蛇、尖吻蝮蛇（五步蛇）、竹叶青蛇等毒蛇最为臭名昭著。毒蛇主要集中在眼镜蛇科、蝰蛇科、穴蝰科和游蛇科等四个蛇科里，其中眼镜蛇科、蝰蛇科毒蛇最多，人类对其也研究得更为透彻。

全世界每年有500多万人被蛇咬伤，约一半人受到蛇毒侵害，8.1万-13.8万人因此死亡，另有超过40万人留下严重或永久性残疾。视觉中国|图

坏消息是一旦被毒蛇咬伤，毒蛇中空的毒尖牙会迅速将毒液注射到体内，引发动物或人体局部甚至是全身损伤。被毒蛇咬伤后，如果能及时用对应的抗蛇毒血清进行治疗，可有效降低死亡率或致残率。不过，蛇毒的成分复杂，不同蛇毒成分生物活性多样，而且毒性作用快，都大大增加了被毒蛇咬伤后治疗的难度。

科学家对不同毒蛇的蛇毒进行分析后发现，一种毒蛇的蛇毒通常由20-100种成分的混合物组成，其中约90%以上为蛋白质和多肽。由于不同种类毒蛇甚至同一种类毒蛇的蛇毒成分都不尽相同，全球所有已知的蛇毒成分总数可能多达上千种。这些蛇毒成分的主要生物活性包括神经毒性、血液毒性、细胞毒性、肌肉毒性等等，而且这些蛇毒成分大都有多种毒性作用。

以眼镜蛇科为例，它们的毒液成分主要包括七种不同种类的多肽和酶类，其中三指毒素和分泌型磷脂酶A2是最主要的蛇毒成分。平均而言，三指毒素约占到眼镜蛇科毒蛇的毒液成分50%，而分泌型磷脂酶A2也约占27%。三指毒素是一种非酶类毒液蛋白，它通过抑制烟碱型乙酰胆碱受体，导致乙酰胆碱这种神经递质不能有效传递神经信号，可造成严重的组织损伤，最终引发危及生命的神经毒性。三指毒素还能溶解心肌细胞，导致心脏骤停。分泌型磷脂酶A2主要通过溶解细胞膜中的磷脂，导致细胞死亡，可引发神经毒性、出血毒性、肌肉毒性、心脏毒性等多种毒性，分泌型磷脂酶A2还能促进不同毒性成分的协同作用。

蝰蛇科的毒液成分则包括九种主要成分，以分泌型磷脂酶A2、蛇毒金属蛋白酶和蛇毒丝氨酸蛋白酶三种毒素居多，三者之和约占到蝰蛇毒液成分的70%。蛇毒金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶是促凝血蛋白，不仅可激活凝血因子，还可发挥类凝血酶的作用，导致弥散性血管内凝血甚至全身性出血。

毒液成分存在较大的种间差异，例如，来自非洲的盾鼻属眼镜蛇的毒液成分80%为三指毒素，而多见于中国和东南亚的环蛇属金环蛇和银环蛇的毒液则以分泌型磷脂酶A2最多，约占37%，三指毒素次之，约占29%。属于蝰蛇科的尖吻蝮蛇（五步蛇）主要毒液为C型凝集素、蛇毒金属蛋白酶、蛇毒丝氨酸蛋白酶、磷脂酶A2等毒素，这四种毒素合占五步蛇毒液成分的85%以上。由于毒性成分各不相同，而且各种毒素都能对被咬伤者组织造成不同程度的破坏，因此抗血清疗法仍然是蛇毒治疗中最重要的疗法。

药物开发

抗蛇毒血清通常是采用低剂量的特定蛇毒，多次对大型家畜（如马或羊）进行免疫注射，使得动物血液中产生可中和蛇毒的大量抗体，然后提取纯化含有多种蛇毒中和抗体成分的动物血清，制成可中和蛇毒的生物制剂。

不过，抗血清疗法本身存在一些缺陷，导致其应用效果并不是特别理想。首先，蛇毒成分复杂多变，一种抗蛇毒血清往往只能针对某种特定蛇毒有效，而且动物源抗血清也可能引发伤者严重的副作用；其次，一些蛇毒成分，如三指毒素等，也无法通过免疫动物的方式获得有效的抗血清。另外，一些毒蛇咬人概率较低，抗蛇毒血清生产成本太高，导致很多地区特别是一些欠发达地区，并没有相应的抗蛇毒血清库存。这些因素都限制了对毒蛇咬伤者的及时治疗。为此，科学家希望开发出一些更广谱、疗效更强以及更加廉价的抗蛇毒药物。

2025年4月，国际著名学术期刊《细胞》报道了一项有意思的抗蛇毒药物研究。该研究的灵感来自一位名为蒂姆·弗里德（Tim Friede）的美国人疯狂试毒经历。在过去近18年里，弗里德不断尝试被毒蛇咬伤或直接注射低剂量的蛇毒，多次从死亡边缘奇迹般地存活下来，其体内可承受16种剧毒蛇的毒液，而且这些蛇毒剂量也在不断增加。2017年，在看到弗里德的报道后，来自Centivax公司的免疫学家雅各布·格兰维尔（Jacob Glanville）和哥伦比亚大学医学院教授彼得·邝（Peter Kwong）决定与弗里德合作，看看能否从弗里德血液中找到一些可对抗多种蛇毒的广谱抗体。

经过8年的努力，研究人员从弗里德血液中发现了两种特殊抗体，并与一种小分子药物组成鸡尾酒抗蛇毒药物，这种小分子药物可抑制在约95%毒蛇中存在的分泌型磷脂酶A2。小鼠实验显示，这种新型抗蛇毒药物可为小鼠提供完全保护，使得小鼠免受13种毒蛇的致死剂量毒液攻击，这些毒蛇包括黑曼巴蛇、眼镜王蛇等剧毒蛇类。这种药物还能为小鼠提供另外6种毒蛇全毒液攻击的部分保护。目前，这种新型抗蛇毒药物正在开展临床试验，如果最终获得成功，有望成为一种具有广谱疗效的革命性抗蛇毒药物。

更具革命性的抗蛇毒新药开发来自人工智能蛋白质设计技术。这一创新项目的领导者是人工设计蛋白领域先驱、华盛顿大学医学院的大卫·贝克（David Baker）教授。因在人工智能蛋白质设计技术领域的开创性贡献，贝克教授与两位美国谷歌公司的人工智能科学家共同获得2024年诺贝尔化学奖。贝克教授团队基于深度学习方法，利用其先前开发的人工智能蛋白质设计技术和工具，设计了一组可中和三指毒素的全新蛋白质，而三指毒素上百年来一直难以通过传统动物免疫方法获得有效的抗血清。体外实验显示，这些全新的蛋白质可有效中和属于三指毒素家族的两种神经毒素，以及另一种主要破坏生物膜中磷脂的细胞毒素，而且这些新蛇毒蛋白结合剂可为小鼠提供完全保护，即使在这些小鼠被致死剂量的蛇毒攻击之后。

相对于抗血清中的抗体成分，新设计的抗蛇毒蛋白质与靶标毒素具有更高亲和力，结构更加精简，分子量较小，更容易渗透到受蛇毒攻击的组织，因此可更快地发挥中和蛇毒的作用。另外，这类抗蛇毒新蛋白非常适合通过细菌或酵母等基因工程技术进行低成本、大规模地生产，从而提高普及率。由于蛇毒成分多样，贝克教授团队计划利用类似的技术和思路，开发更多抗蛇毒新蛋白。这项重磅研究成果于2025年1月发表在国际顶级科学期刊《自然》上，为低成本、高效率生产药效更强的抗蛇毒新药开发提供了崭新的思路。

以毒攻毒

尽管蛇毒的毒性很强且致命，但是随着现代医学的进步，科学家发现蛇毒其实是药物开发的宝库，很多蛇毒成分具有抗炎、镇痛、促凝、抗凝、抗血栓、抗肿瘤、抗菌和抗病毒等药用价值，其中有一部分已被或正在被开发成药物。

卡特普利（Captopril）是世界上第一个从蛇毒成分中开发出来的药物，主要用于治疗糖尿病患者的肾脏疾病、高血压和心肌梗死后的心力衰竭，于1981年获得美国FDA 批准，1984年被欧洲药监局批准。研究人员最早从南美蝮蛇毒液中发现了可导致低血压的血管扩张肽缓激肽，以及增强缓激肽作用的缓激肽增强因子，卡特普利正是基于后者设计开发的。在卡特普利上市不久，默克公司对卡特普利可能导致严重副作用的结构进行改进优化，开发出了依特普利新药，1988年该药成为默克公司首款销售额超10亿美元的重磅药物。随后，多种基于缓激肽增强因子与缓激肽相结合区域的血管扩张肽缓激肽抑制剂药物被开发出来，这些药物是全球处方最多的药物之一，显示蛇毒成分的巨大药用潜力。美国FDA和欧洲药监局还相继批准了两种基于蛇毒成分的抗血小板药物替罗非班和依替巴肽，分别源自锯鳞蝰蛇和巴氏侏响尾蛇的去整合素。

中国药监局则至少批准了两种以蛇毒成分为主效成分的药物，一种基于巴西矛头蝮蛇的凝血酶样丝氨酸蛋白酶，主要用于治疗急性脑梗死，另一种基于中国眼镜蛇的三指毒素，用作中度至重度疼痛的镇痛药。

除了已被正式批准的药物之外，还有多款源自蛇毒成分的药物正处于临床前或临床试验阶段，未来预计会有更多源自蛇毒成分的药物上市，从而完成从毒物到药物的华丽转身。

南方周末特约撰稿 汤波

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