中国科学家重要发现：维生素A代谢物是重启哺乳动物器官修复开关

在生命的演化长河中，哺乳动物似乎与一种近乎“超能力”的本领失之交臂——器官再生。壁虎断尾重生，蝾螈断肢再造，这些在自然界中屡见不鲜的奇迹，对人类而言却遥不可及。我们为何在进化中丢失了这一宝贵的生存优势？更重要的是，我们能否重新找回它？长期以来，这不仅是生物学领域的重大谜题，也是再生医学追求的终极目标。

2025年6月26日，顶级学术期刊《科学》（Science）上发表的一项重磅研究，为解开这一谜题带来了革命性的曙光。由北京生命科学研究所/清华大学的王伟团队与北京华大生命科学研究院合作完成的这项研究，精准地识别出了一个控制哺乳动物再生能力的关键“遗传开关”，并证明通过一种常见的营养素——维生素A的代谢产物，便有可能重新“打开”这个在进化中被关闭的功能，让不具备再生能力的小鼠实现了耳朵组织的完美再生。这一发现不仅深刻揭示了再生能力丢失的分子根源，更为未来开发促进人体组织和器官修复的新疗法开辟了全新的道路。

为了找到控制再生的关键钥匙，研究团队设计了一项精妙的比较研究。他们选取了两种截然不同的实验动物模型：一类是像兔子和非洲刺毛鼠这样，耳朵穿孔后能完全再生的物种；另一类则是像普通实验小鼠和大鼠这样，受伤后只能形成疤痕而无法再生的物种。通过对它们耳廓损伤后的愈合过程进行高精度、多维度的追踪分析，科学家们试图捕捉两者命运走向分岔的关键节点。

借助单细胞测序和空间转录组等前沿技术，研究团队得以在细胞和分子水平上对愈合过程进行“像素级”的解码。分析结果迅速将焦点锁定在一类关键的细胞——伤口诱导的成纤维细胞上。正是这类细胞在“再生”与“非再生”物种的伤口中表现出了根本性的差异。在能够再生的兔子耳中，这些细胞被迅速激活，启动了一套完整的再生程序；而在无法再生的小鼠耳中，这些细胞的反应则显得迟钝和错乱，最终导向了纤维化的疤痕修复。

哺乳动物再生能力的进化（图：论文截图）

顺着这条线索深入挖掘，研究团队发现，决定成纤维细胞不同行为模式的“幕后推手”，是一种名为视黄酸（Retinoic Acid, RA）的关键信号分子。而在哺乳动物体内，视黄酸正是由维生素A代谢而来的。进一步的基因表达分析证实，在再生过程中，负责合成视黄酸的一种关键限速酶（Aldh1a2）的表达水平至关重要。在无法再生的小鼠伤口中，这种酶的活性严重不足，导致视黄酸的生产“断供”，再生程序因此无法启动，最终导致了再生失败。

找到了视黄酸这一关键分子，下一个问题便是：为什么在小鼠和大鼠的进化过程中，这条至关重要的信号通路会在损伤后“失灵”？研究揭示了一个更深层次的遗传秘密：问题不出在编码Aldh1a2酶的基因本身，而在于调控该基因表达的“开关”——一段被称为增强子（enhancer）的DNA序列。

增强子就像基因的“调光器”，它能在特定时间和特定条件下，极大地增强某个基因的表达活性。研究发现，在兔子等具有再生能力的物种中，Aldh1a2基因附近存在一个对损伤信号高度敏感的增强子，一旦组织受伤，这个增强子就会被激活，迅速“调亮”Aldh1a2基因的表达，从而大量生产视黄酸，启动再生。然而，在小鼠和大鼠的基因组中，这个关键的增强子要么已经丢失，要么发生了突变，不再响应损伤信号。正是这个遗传“开关”的失活，导致它们在进化中丧失了再生能力。

为了验证这一发现，研究团队进行了一系列堪称典范的“功能恢复”实验。首先，他们通过基因工程手段，在小鼠的耳朵伤口中强制过表达Aldh1a2酶，结果奇迹发生了——原本无法再生的小鼠耳朵，竟也长出了完整的软骨和皮肤组织。接着，他们尝试了更直接的方法：在小鼠的伤口处外源性补充视黄酸。结果同样令人振奋，小鼠获得了近乎完美的再生能力，新生组织与原有组织在结构和功能上几乎没有区别，包括复杂的软骨结构和外周神经都得以重建。

最令人信服的证据来自于一项“跨物种”的基因编辑实验。研究人员将兔子的那个功能完好的Aldh1a2增强子，移植到了小鼠的基因组中。结果显示，这个来自“再生高手”的遗传开关，成功地在小鼠体内“上岗”，在损伤后有效驱动了Aldh1a2的表达，极大地促进了小鼠的耳廓再生。这一系列实验无可辩驳地证明，视黄酸信号通路正是哺乳动物再生能力那个失落已久的核心开关。

这项研究的意义远不止于耳朵再生。它揭示的视黄酸信号通路，可能在哺乳动物的组织可塑性和修复中扮演着更为广泛和基础性的角色。

值得注意的是，在另一项由霍华德·休斯医学研究所团队早前发表于《科学》的研究中，科学家们也发现了视黄酸在调控小鼠毛囊干细胞命运中的关键作用。他们发现，通过精确控制皮肤中维生素A的浓度，可以“指挥”毛囊干细胞在修复皮肤和生长毛发这两种不同的功能之间进行切换。这表明，视黄酸信号通路如同一个“总调度师”，能够根据机体需要，引导干细胞执行不同的组织修复任务。

两项研究相互印证，共同指向了一个激动人心的可能性：维生素A及其代谢物所调控的信号网络，是哺乳动物体内一个潜藏的、控制组织可塑性与再生潜能的古老机制。通过人为干预这一通路，我们或许能够唤醒沉睡的再生能力，应用于更广泛的医学场景，例如促进皮肤伤口无疤痕愈合、修复受损的内部器官，甚至对抗与衰老相关的组织退化。

当然，从在小鼠身上重现耳朵再生，到真正应用于人类临床治疗，还有很长的路要走。但这项开创性的工作，无疑为再生医学领域打开了一扇全新的大门。它告诉我们，那份在进化中丢失的再生“魔法”，其密码或许就隐藏在像维生素A这样平凡的分子之中，等待着我们去重新发现和利用。