小胶质细胞“精准导航仪“TMEM119-CreERT2如何撬动神经科学新纪元

作为大脑的“免疫哨兵”，小胶质细胞既能在神经发育时修剪突触、塑造神经网络，又能在炎症反应中清除病原体和细胞碎片，还能在血管损伤、神经退行性疾病等多种场景中快速响应扰动 [1-2]。要深入探究其在健康与疾病中的作用并挖掘治疗潜力，我们亟需一把能够精准识别和操控它们的“金钥匙”。而TMEM119，正是这把备受瞩目的“钥匙”，有望为小胶质细胞研究撕开一个突破口。

小胶质细胞在中枢神经系统（CNS）中的功能 [3]。

1. TMEM119：小胶质细胞的“身份卡”与未来疗法的新希望

TMEM119被广泛认为是实质性小胶质细胞的高度特异性标志物，这使其在神经科学研究中具有显著优势。研究表明，Tmem119 mRNA在中枢神经系统（CNS）中高度富集，而来自骨髓的外周浸润性巨噬细胞则不表达TMEM119蛋白 [4]。这意味着，通过TMEM119，我们能精准区分大脑常驻小胶质细胞与那些在神经炎症或损伤时可能“入侵”的“外来和尚”——外周浸润性巨噬细胞。在复杂的神经炎症和神经退行性疾病中，这种区分至关重要，因为它们可能扮演着截然不同的角色，对疾病进程产生截然不同的影响。因此，TMEM119提供了一个清晰的“界线”，帮助科学家们深入剖析这些细胞的真实身份和功能。尽管在某些病理条件下TMEM119的表达可能会发生动态调整，甚至在病理激活的小胶质细胞中下调，但这丝毫不能掩盖它在稳态小胶质细胞中高度特异性的价值，使其成为研究小胶质细胞谱系和功能的强大工具 [5]。

此外，Tmem119的动态变化同样具有研究价值。在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病模型中，其表达显著下调。研究发现，TMEM119的过表达在AD小鼠中显著促进了淀粉样β（Aβ）蛋白的清除并改善了小鼠的认知功能 [6]。这无疑为AD的治疗开启了一扇新的窗户，预示着TMEM119可能成为未来AD治疗的潜在靶点。

2. 大脑之外：Tmem119在骨骼生物学及其他领域的作用

跳出神经领域，Tmem119（又称成骨细胞诱导因子，OBIF）在骨骼系统中同样角色关键。它能够促进成肌细胞向成骨细胞的分化，参与骨骼重塑通路 [7-8]。Tmem119可能在骨肉瘤中作为癌基因发挥作用，其表达水平与肿瘤大小、临床分期、远处转移和总生存期密切相关 [9]。此外，Tmem119还参与睾丸发育，对正常的精子发生和睾丸晚期分化至关重要 [10]。

3. Tmem119-CreERT2小鼠

将Tmem119的“空间定位”与CreERT2重组酶的“时间调控”结合，可以为小胶质细胞研究提供“精准可控的基因编辑工具”。赛业生物利用基因编辑技术开发了Tmem119-CreERT2小鼠模型（产品编号：C001826），将他莫昔芬（Tamoxifen）诱导型CreERT2重组酶元件整合到小鼠Tmem119基因的终止密码子处。这种构建策略使得CreERT2重组酶的表达模式与小鼠内源性Tmem119基因相似。当该品系小鼠与含有loxP位点的小鼠杂交后，经他莫昔芬诱导后可在小胶质细胞中发生由Cre重组酶介导的loxP位点间的序列重组。Tmem119-CreERT2小鼠可用于中枢神经系统常驻小胶质细胞的功能以及骨发育、成骨细胞分化和成骨肉瘤的研究。

将Tmem119-CreERT2小鼠与Rosa26-LSL-tdTomato小鼠交配，当子代小鼠发育到一定周龄时进行他莫昔芬（Tamoxifen，Tam）诱导处理。CreERT2酶介导的重组在他莫昔芬诱导后将导致tdTomato蛋白在子代Cre阳性细胞中表达。诱导完成后，采集小鼠脑部组织并通过免疫荧光染色（IF）检测Cre重组酶介导的荧光发生情况。其表达验证结果如下所示：

他莫昔芬诱导后Cre重组酶在海马区的表达情况。

他莫昔芬诱导后Cre重组酶在大脑皮层的表达情况。

根据组织学分析，实验组（G1-G4）小鼠的海马区和大脑皮层中均存在绿色荧光信号，显示在此类组织中已发生Cre重组。在海马区和大脑皮层中检测出大量红色荧光，红色荧光与绿色荧光绝大部分发生重合，表明模型在IBA1+小胶质细胞中发生了Cre重组。

参考文献

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